N-803 у пациентов с прогрессирующей синовиальной саркомой и миксоидной/круглоклеточной липосаркомой, ранее получавших адаптивную клеточную терапию

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную синовиальную саркому (СС) и/или миксоидную/круглоклеточную липосаркому (МКЛ), у которых наблюдается прогрессирование после АКТ с использованием TCR-T.

• Пациенты должны были получать лечение TCR-T-продуктом, который можно оценить на основании медицинской истории и/или усмотрения главного исследователя. Это включает одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) афамитрезген аутолеуцел, а также другие продукты по усмотрению главного исследователя.

  • Примечание относительно ссылок на лететрезген аутолеуцел и афамитрезген аутолеуцел: данное исследование не предполагает активного лечения TCR-T-клеточными терапиями, включая лететрезген аутолеуцел или афамитрезген аутолеуцел. Исследуемый препарат в этом исследовании — N-803.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1).
• Пациенты должны были продемонстрировать клиническую пользу по крайней мере на одном сканировании после АКТ с использованием TCR-T (стабильное заболевание [СЗ], частичный ответ [ЧО], полный ответ [ПО]), по определению лечащего исследователя.
• Пациенты должны быть в возрасте ≥ 18 до 80 лет на момент регистрации.
• Пациенты должны иметь показатель статуса активности > 70% по шкале Карновского или < 2 по шкале активности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Пациенты должны быть способны пройти лейкаферез в соответствии с институциональными стандартами. Для пациентов, проходящих лейкаферез в Центре крови Рубе Уокера, следует руководствоваться соответствующими документами и критериями приемлемости для лейкафереза Центра крови Рубе Уокера.
• Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥ нижней границы нормы учреждения (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).

• Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1000/мкл (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).

  • Предыдущие факторы роста разрешены по усмотрению лечащего исследователя (например, эритропоэтин [ЭПО]), гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ), такие как сарграмостим, тромбоцитарный фактор роста (ТФР), гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ), включая филграстим, дарбэпоэтин альфа, разрешены в соответствии со стандартом лечения.
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 8,3 г/дл (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).
• Тромбоциты (PLT) ≥ 40 000/мкл (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).

• Общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) учреждения (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).

  • За исключением случаев, когда у пациента документирован синдром Жильбера. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть допущены при общем билирубине до 3 × ВГН, при условии, что прямой билирубин находится в пределах нормы и по усмотрению исследователя.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза [СГУТ]) ≤ 1,5 × институциональной ВГН (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамино-пировиноградная трансаминаза [СГПТ]) ≤ 1,5 × институциональной ВГН (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 институциональной ВГН (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).
• Сывороточный креатинин ≤ 2,0 мг/дл или 177 мкмоль/л или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта) (в рамках скринингового окна 28 дней до преддозового лейкафереза).
• Примечание: Все допустимые отклонения лабораторных значений (описанные в приведенной выше таблице с другой ВГН) должны быть четко задокументированы лечащим исследователем в источниках.
• Примечание: Пациентам не требуется соответствовать требованиям лабораторной приемлемости после скрининга. Для дней лейкафереза обратитесь к институциональным руководствам по лабораторной приемлемости для лейкафереза (см. критерии приемлемости для лейкафереза Центра крови Рубе Уокера).
• Примечание: Институциональная верхняя граница относится к верхнему пределу референсного диапазона, установленному учреждением, где проводились лабораторные тесты.

• Влияние N-803 на нерожденный плод неизвестно. По этой причине пациенты с детородным потенциалом (ПДП) и их партнеры с репродуктивной способностью, продуцирующей сперму, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию с начала лечения, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 7 месяцев после завершения терапии N-803. Если ПДП забеременеет или заподозрит беременность, пока они или их партнер участвуют в этом исследовании, они должны немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Пациенты с репродуктивной способностью, продуцирующей сперму (ПРПС), проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию с партнерами детородного потенциала с момента информированного согласия, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 7 месяцев после завершения введения препарата.

  • Примечание: ПДП — это любой пациент (независимо от пола, сексуальной ориентации, перенесенной перевязки маточных труб или выбора оставаться целомудренным) с репродуктивным трактом, продуцирующим яйцеклетки, который соответствует следующим критериям:

    • Не переносил гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию.
    • Имел менструации в любое время в течение предшествующих 12 последовательных месяцев (и, следовательно, не был естественно постменопаузальным более 12 месяцев).
• ПДП должны иметь отрицательный тест на беременность во время скрининга и в соответствии с графиком исследования. См. процедуры исследования для получения дополнительной информации.
• Пациенты должны иметь способность понимать и желание подписать письменный документ информированного согласия и соблюдать требования исследования.

Критерии исключения:

• Пациенты, которые не восстановились после нежелательных явлений, связанных с предыдущей противоопухолевой терапией (т.е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции, нейропатии и других незначительных нежелательных явлений в соответствии с Общей терминологией критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v 5.0), по мнению главного исследователя.
• Любой медицинский диагноз, который препятствовал бы донорству белых кровяных клеток (БКК), или пациенты, которые, по мнению исследователя, не должны сдавать БКК.

• Пациенты с высоким риском кровотечения, по определению лечащего исследователя.

  • Примечание: Если пациенты принимают антикоагулянты, исследователь определит, может ли пациент продолжать прием антикоагулянтов на протяжении всего исследования, или его дозировку необходимо изменить до завершения обеих процедур лейкафереза.
• Пациенты с заболеваниями или состояниями, которые препятствуют приему разжижителей крови, или пациенты, которые, по мнению исследователя, не должны принимать разжижители крови.

• Пациенты, которые получали другие лечения IL-15 с момента получения TCR-T-клеток до начала лечения в исследовании (C1D1).

  • Примечание: Предыдущие факторы роста разрешены по усмотрению лечащего исследователя (например, эритропоэтин (ЭПО), гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ), такие как сарграмостим, тромбоцитарный фактор роста (ТФР), гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ), включая филграстим, дарбэпоэтин альфа).

• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг.

  • Примечание: Пациенты с леченными метастазами в головной мозг, которые стабильны по мнению лечащего исследователя, имеют право на участие.
• Известное значительное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до преддозового лейкафереза, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны быть класса 2B или лучше.
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, схожими по химическому или биологическому составу с N-803, или в анамнезе тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или белки слияния.

• Участники, которые, по мнению исследователя, не могут безопасно или практически получать подкожные инъекции N-803. Примеры включают:

  • Отсутствие подходящей подкожной ткани для инъекции (например, из-за кахексии, рубцов или анатомических ограничений).
  • Известный анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями, схожими по химическому или биологическому составу с N-803, или анамнез тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или белки слияния.
  • Активные кожные заболевания или инфекции в потенциальных местах инъекций.
  • Физическая или психологическая неспособность переносить процедуры подкожных инъекций (например, сильная боязнь игл, двигательные расстройства).
  • Медицинские противопоказания к подкожному введению (например, нарушения свертываемости крови, тяжелые дерматологические состояния).
  • Любые другие факторы, которые, по мнению исследователя, будут мешать безопасному и практичному введению подкожных инъекций.

• Крупное хирургическое вмешательство (например, желудочно-кишечная [ЖК] хирургия, удаление или биопсия метастаза в головной мозг), кроме диагностического, или известная необходимость в крупном хирургическом вмешательстве во время лечения в исследовании.

  • Примечание: Пациенты должны полностью восстановиться после полного заживления раны от указанной операции до первой оценки в исследовании, по мнению лечащего исследователя.
  • Примечание: Хирургическое вмешательство и лучевая терапия разрешены после завершения цикла 5 по усмотрению лечащего исследователя (КТ-сканирование и введение N-803 на цикле 5 уже должны были произойти).
• Системное аутоиммунное заболевание, в настоящее время требующее лечения (например, красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Аддисона или аутоиммунное заболевание, связанное с лимфомой). Пациент должен быть без лечения в течение 90 дней с момента регистрации.

• Анамнез трансплантации органа, требующей иммуносупрессии; или анамнез пневмонита или интерстициального заболевания легких, требующего лечения системными стероидами; или анамнез получения системной стероидной терапии или любых других иммуносупрессивных препаратов ≤ 3 дней до начала исследования. Ежедневная заместительная стероидная терапия (например, преднизолон или гидрокортизон в дозах ≤ 10 мг/день преднизолона (или эквивалента)) и кортикостероиды, используемые для управления нежелательными явлениями (НЯ), разрешены. Пациенты, которым требуются иммуносупрессивные агенты во время их участия в исследовании, не имеют права на участие, за исключением:

  • Использование физиологических доз системных стероидов заместительной терапии разрешено в дозах ≤ 10 мг/день преднизолона (или эквивалента, например, дексаметазон 1,5 мг, метилпреднизолон 8 мг или гидрокортизон 40 мг).
  • Местные стероиды, включая топические стероиды (например, гидрокортизон, клобетазол), назальные стероиды (например, флутиказон, мометазон) или ингаляционные стероиды (например, будесонид, беклометазон).
  • Ограниченные курсы (< 1 неделя) системных стероидов (≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента) (например, у пациентов с обострениями реактивного заболевания дыхательных путей или анафилаксией у пациентов с известной аллергией на контрастные вещества).
  • Иммуносупрессивные лечения для оптимального управления иммуно-опосредованными НЯ по клиническим показаниям.
• Серьезное неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое было бы противопоказанием к использованию исследуемого препарата, применяемого в этом исследовании, или которое подвергало бы пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.

• Пациенты, у которых есть неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Гипертония, которая не контролируется медикаментозно.

  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения, включая:

    • Известная активная инфекция острым или хроническим гепатитом B или C, известный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
    • Исключение: неосложненные инфекции мочевыводящих путей (или инфекции пазух и прием антибиотиков).
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность.
  • Нестабильная стенокардия.
  • Сердечная аритмия.
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивали бы соблюдение требований исследования.
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, будет мешать соблюдению исследования или ставит под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.

• Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, за исключением следующего:

  • Базальноклеточный рак кожи.
  • Плоскоклеточный рак кожи.
  • Рак шейки матки in situ, который прошел потенциально куративную терапию.

• Пациентка беременна или кормит грудью.

  • Примечание: Беременные пациентки исключаются из этого исследования, потому что N-803 является агонистом рецептора интерлейкина-15 (IL-15) с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери N-803, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится N-803.
  • Примечание: Серологический тест будет проведен при скрининге (серологический тест на беременность [бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ])).
• Другие состояния, которые, по мнению исследователя, поставят под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершить исследование.
• Пациенты, которым необходимо одновременное противоопухолевое лечение (например, химиотерапия, иммунотерапия, цитокиновая терапия [за исключением эритропоэтина]) на протяжении всего участия в исследовании.

• Пациенты, которые ранее использовали препараты с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами основных ферментов CYP450, в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата по усмотрению лечащего исследователя, включая, но не ограничиваясь:

  • Такролимус.
  • Циклоспорин.
  • Сиролимус.
  • Эверолимус.
  • Варфарин.
  • Фенитоин.
  • Мидазолам.
  • Тамоксифен.
  • Кодеин.
  • Эрлотиниб.
• Пациенты, которые ранее использовали сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT/скорректированный QT (QTc), в течение 28 дней до визита первого введения исследуемого препарата по усмотрению лечащего исследователя.
• Пациенты, которые получали предшествующую биологическую терапию или химиотерапию в течение 28 дней до визита преддозового лейкафереза, или лучевую терапию в течение 14 дней до визита преддозового лейкафереза.
• Пациент должен был ознакомиться и подписать документ информированного согласия до того, как могут быть проведены любые исследовательские мероприятия. Регистрация пациентов завершается в NOTIS.