N-803 chez les patients atteints de sarcome synovial progressif et de liposarcome myxoïde/à cellules rondes précédemment traités par thérapie cellulaire adoptive

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent avoir un sarcome synovial (SS) et/ou un liposarcome myxoïde/à cellules rondes (MRCL) confirmé histologiquement ou cytologiquement, ayant progressé après une thérapie cellulaire adoptive (ACT) utilisant des cellules T à récepteur chimérique (TCR-T).

• Les patients doivent avoir été traités avec un produit TCR-T pouvant être évalué selon les antécédents médicaux et/ou l'appréciation de l'investigateur principal. Cela inclut l'Afamitrésgène autoleucel approuvé par la Food and Drug Administration (FDA), mais aussi d'autres produits à la discrétion de l'investigateur principal.

  • Note concernant les références au Létérrésgène autoleucel et à l'Afamitrésgène autoleucel : Cette étude n'implique pas de traitement actif par des thérapies cellulaires TCR-T, y compris le Létérrésgène autoleucel ou l'Afamitrésgène autoleucel. Le médicament expérimental de cette étude est le N-803.
• Les patients doivent présenter une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).
• Les patients doivent avoir montré un bénéfice clinique sur au moins une imagerie post-ACT utilisant des TCR-T (maladie stable [SD], réponse partielle [PR], réponse complète [CR]), tel que déterminé par l'investigateur traitant.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 à 80 ans au moment de l'inscription.
• Les patients doivent avoir un état général > 70 % sur l'échelle de Karnofsky ou < 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Les patients doivent pouvoir subir une leucaphérèse selon les normes institutionnelles. Pour les patients subissant une leucaphérèse au Centre de Sang Rube Walker, se référer au document d'orientation et aux critères d'éligibilité pour la leucaphérèse du Centre de Sang Rube Walker.
• Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥ limite inférieure normale institutionnelle (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).

• Numération des neutrophiles absolue (ANC) ≥ 1 000/µL (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).

  • Les facteurs de croissance antérieurs sont autorisés à la discrétion de l'investigateur traitant (par exemple, érythropoïétine [EPO]), les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) tels que le sargramostim, le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) incluant le filgrastim, la darbépoétine alfa sont autorisés selon les standards de soins.
• Hémoglobine (Hgb) ≥ 8,3 g/dL (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).
• Plaquettes (PLT) ≥ 40 000/µL (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).

• Bilirubine totale ≤ limite supérieure normale (ULN) institutionnelle (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).

  • Sauf si le patient a un syndrome de Gilbert documenté. Les patients avec un syndrome de Gilbert peuvent être éligibles avec une bilirubine totale jusqu'à 3 × ULN, à condition que la bilirubine directe soit dans les limites normales et selon l'appréciation de l'investigateur.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) ≤ 1,5 × ULN institutionnelle (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).
• Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 1,5 × ULN institutionnelle (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).
• Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × ULN institutionnelle (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).
• Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL ou 177 µmol/L ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (utilisant la formule de Cockcroft-Gault) (dans la fenêtre de dépistage de 28 jours jusqu'à la leucaphérèse pré-dose).
• Note : Tous les écarts autorisés des valeurs de laboratoire (décrits dans le tableau ci-dessus avec une ULN différente) doivent être clairement documentés par l'investigateur traitant dans les sources.
• Note : Les patients n'ont pas besoin de répondre aux exigences d'éligibilité des laboratoires après le dépistage. Pour les jours de leucaphérèse, se référer aux directives institutionnelles pour l'éligibilité des laboratoires pour les leucaphérèses (voir les critères d'éligibilité pour la leucaphérèse du Centre de Sang Rube Walker).
• Note : La limite supérieure institutionnelle fait référence à la limite supérieure de l'intervalle de référence établie par l'institution où les tests de laboratoire ont été effectués.

• Les effets du N-803 sur le fœtus sont inconnus. Pour cette raison, les patients en âge de procréer (POCBP) et leurs partenaires ayant une capacité reproductrice produisant du sperme doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate dès le début du traitement, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant 7 mois après la fin de la thérapie par N-803. Si une POCBP devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les patients ayant une capacité reproductrice produisant du sperme (PWSPRC) traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avec des partenaires en âge de procréer dès le consentement éclairé, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et 7 mois après la fin de l'administration.

  • Note : Une POCBP est tout patient (quel que soit le genre, l'orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) avec un tractus reproducteur produisant des ovocytes qui remplit les critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale.
    • A eu des menstruations à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée pendant > 12 mois).
• Les POCBP doivent avoir un test de grossesse négatif pendant le dépistage et selon le calendrier de l'étude. Voir les procédures de l'étude pour plus d'informations.
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de se conformer aux exigences de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Patients qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire, ayant des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie et d'autres événements indésirables non significatifs selon les critères communs de terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE v 5.0) tels que jugés par l'investigateur principal.
• Tout diagnostic médical qui empêcherait le don de globules blancs (WBC) ou les patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas donner de WBC.

• Patients présentant un risque élevé de saignement, tel que déterminé par l'investigateur traitant.

  • Note : Si les patients sont sous anticoagulants, l'investigateur déterminera si le patient peut continuer les anticoagulants tout au long de l'étude, ou si leur posologie doit être modifiée jusqu'à la fin des deux procédures de leucaphérèse.
• Patients avec des maladies ou conditions qui les empêcheraient de prendre des anticoagulants ou les patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas prendre d'anticoagulants.

• Patients qui ont reçu d'autres traitements par IL-15 depuis la réception des cellules TCR-T jusqu'au début du traitement de l'étude (C1D1).

  • Note : Les facteurs de croissance antérieurs sont autorisés à la discrétion de l'investigateur traitant (par exemple, érythropoïétine [EPO], facteurs de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] tels que le sargramostim, facteur de croissance dérivé des plaquettes [PDGF], facteurs de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] incluant le filgrastim, la darbépoétine alfa).

• Patients avec de nouvelles métastases cérébrales ou en progression.

  • Note : Les patients avec des métastases cérébrales traitées qui sont stables selon l'avis de l'investigateur traitant sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire significative connue, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la leucaphérèse pré-dose, arythmies instables ou angine instable. Pour être éligible à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au N-803 ou des antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.

• Participants qui, de l'avis de l'investigateur, ne peuvent pas recevoir en toute sécurité ou de manière réalisable des injections sous-cutanées de N-803. Exemples incluent :

  • Absence de tissu sous-cutané approprié pour l'injection (par exemple, en raison de cachexie, cicatrices ou limitations anatomiques).
  • Antécédents connus de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au N-803, ou antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
  • Affections cutanées actives ou infections au niveau des sites d'injection potentiels.
  • Incapacité physique ou psychologique à tolérer les procédures d'injection sous-cutanée (par exemple, phobie sévère des aiguilles, troubles du mouvement).
  • Contre-indications médicales à l'administration sous-cutanée (par exemple, troubles de la coagulation, affections dermatologiques sévères).
  • Tout autre facteur qui, selon le jugement de l'investigateur, interférerait avec l'administration sûre et réalisable des injections sous-cutanées.

• Procédure chirurgicale majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale [GI], ablation ou biopsie de métastase cérébrale), autre que pour le diagnostic ou besoin connu d'une procédure chirurgicale majeure pendant le traitement de l'étude.

  • Note : Les patients doivent être complètement rétablis avec une cicatrisation complète de ladite chirurgie avant la première évaluation de l'étude, selon l'avis de l'investigateur traitant.
  • Note : La chirurgie et la radiothérapie sont autorisées après la fin du cycle 5 à la discrétion de l'investigateur traitant (le scanner et l'administration de N-803 au cycle 5 doivent déjà avoir eu lieu).
• Maladie auto-immune systémique nécessitant actuellement un traitement (par exemple, lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoïde, maladie d'Addison ou maladie auto-immune associée à un lymphome). Le patient doit avoir arrêté le traitement depuis 90 jours à partir de l'inscription.

• Antécédents de transplantation d'organe nécessitant une immunosuppression ; ou antécédents de pneumonie ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement par stéroïdes systémiques ; ou antécédents de traitement par stéroïdes systémiques ou tout autre médicament immunosuppresseur ≤ 3 jours avant le début de l'étude. Un traitement de remplacement stéroïdien quotidien (par exemple, prednisone ou hydrocortisone à des doses de ≤ 10 mg/jour de prednisone [ou équivalent]) et les corticostéroïdes utilisés pour gérer les événements indésirables (EI) sont autorisés. Les patients nécessitant des agents immunosuppresseurs pendant leur participation à l'étude sont inéligibles, sauf :

  • L'utilisation de doses physiologiques de remplacement stéroïdien systémique est autorisée à des doses de ≤ 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent, par exemple, dexaméthasone 1,5 mg, méthylprednisolone 8 mg ou hydrocortisone 40 mg).
  • Stéroïdes locaux, y compris stéroïdes topiques (par exemple, hydrocortisone, clobétasol), stéroïdes nasaux (par exemple, fluticasone, mométasone) ou stéroïdes inhalés (par exemple, budésonide, béclométasone).
  • Cours limités (< 1 semaine) de stéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) (par exemple, chez des patients avec exacerbations de maladie réactive des voies respiratoires ou anaphylaxie chez des patients ayant des allergies connues aux produits de contraste).
  • Traitements immunosuppresseurs pour gérer de manière optimale les EI liés à l'immunité, si cliniquement indiqué.
• Maladie concomitante grave non contrôlée qui contre-indiquerait l'utilisation du médicament expérimental utilisé dans cette étude ou qui exposerait le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.

• Patients ayant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Hypertension non contrôlée par médicament.

  • Infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, y compris :

    • Infection active connue avec hépatite B ou C aiguë ou chronique, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
    • Exception : infections urinaires non compliquées (ou infections sinusales et sous antibiotiques).
  • Maladie liée au SIDA.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
  • Angine de poitrine instable.
  • Arythmie cardiaque.
  • Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Toute autre maladie ou condition que l'investigateur traitant estime interférerait avec la conformité à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient ou les objectifs de l'étude.

• Patients avec une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement pourrait interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental, sauf les suivantes :

  • Carcinome basocellulaire de la peau.
  • Carcinome épidermoïde de la peau.
  • Cancer du col de l'utérus in situ ayant subi un traitement potentiellement curatif.

• Le patient est enceinte ou allaite.

  • Note : Les patientes enceintes sont exclues de cette étude car le N-803 est un agoniste du récepteur de l'interleukine-15 (IL-15) avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par N-803, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec du N-803.
  • Note : Un test sérique sera effectué au dépistage (test de grossesse sérique [bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG)]).
• Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.
• Patients qui doivent être sous traitement anticancéreux concomitant (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie par cytokines [sauf érythropoïétine]) pendant toute la participation à l'étude.

• Patients ayant eu une utilisation antérieure de médicaments à index thérapeutique étroit qui sont des substrats des principales enzymes CYP450 dans les 28 jours suivant la première administration du médicament de l'étude, à la discrétion de l'investigateur traitant, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Tacrolimus.
  • Cyclosporine.
  • Sirolimus.
  • Évérolimus.
  • Warfarine.
  • Phénytoïne.
  • Midazolam.
  • Tamoxifène.
  • Codéine.
  • Erlotinib.
• Patients ayant eu une utilisation antérieure de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT/QTc dans les 28 jours suivant la visite de première administration du médicament de l'étude, à la discrétion de l'investigateur traitant.
• Patients ayant eu des thérapies biologiques ou une chimiothérapie antérieure dans les 28 jours précédant la visite de leucaphérèse pré-dose, ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant la visite de leucaphérèse pré-dose.
• Le patient doit avoir examiné et signé le document de consentement éclairé avant que toute activité de l'étude ne puisse avoir lieu. L'inscription des patients est complétée dans NOTIS.