N-803 in Pazienti con Sarcoma Sinoviale Progressivo e Liposarcoma Mixoide/Round Cell Precedentemente Trattati con Terapia Cellulare Adottiva

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere sarcoma sinoviale (SS) e/o liposarcoma mixoide/a cellule rotonde (MRCL) confermato istologicamente o citologicamente e che hanno progredito dopo ACT utilizzando TCR-T

• I pazienti devono essere stati trattati con un prodotto TCR-T che possa essere valutato in base alla storia medica e/o alla discrezione del ricercatore principale. Ciò include l'Afamitresgene autoleucel approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), ma anche altri prodotti a discrezione del ricercatore principale.

  • Nota sui riferimenti a Letetresgene Autoleucel e Afamitresgene Autoleucel: Questo studio non prevede un trattamento attivo con terapie cellulari TCR-T, incluso Letetresgene autoleucel o Afamitresgene autoleucel. Il farmaco sperimentale di questo studio è N-803
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versione 1.1 (RECIST v1.1)
• I pazienti devono aver mostrato beneficio clinico in almeno una scansione dopo ACT utilizzando TCR-T (malattia stabile [SD], risposta parziale [PR], risposta completa [CR]), come determinato dall'investigatore curante
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 a 80 anni al momento della registrazione
• I pazienti devono avere uno stato di performance > 70% sulla scala di Karnofsky o < 2 sulla scala di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a leucoaferesi secondo gli standard istituzionali. Per i pazienti che ricevono leucoaferesi presso il Rube Walker Blood Center, fare riferimento alla guida del documento e ai criteri di eleggibilità per la leucoaferesi del Rube Walker Blood Center
• Conteggio assoluto dei linfociti (ALC) ≥ limite inferiore normale istituzionale (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)

• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mcL (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)

  • I fattori di crescita precedenti sono consentiti a discrezione dell'investigatore curante (ad esempio eritropoietina [EPO]), fattori stimolanti le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) come sargramostim, fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF) inclusi filgrastim, darbepoetina alfa sono consentiti secondo lo standard di cura
• Emoglobina (Hgb) ≥ 8,3 g/dL (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)
• Piastrine (PLT) ≥ 40.000/mcL (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)

• Bilirubina totale ≤ limite superiore normale (ULN) istituzionale (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)

  • A meno che il paziente non abbia la sindrome di Gilbert documentata. I pazienti con sindrome di Gilbert possono essere eleggibili con bilirubina totale fino a 3 × ULN, purché la bilirubina diretta sia entro i limiti normali e a discrezione dell'investigatore
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) ≤ 1,5 × ULN istituzionale (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 1,5 × ULN istituzionale (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)
• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 ULN istituzionale (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)
• Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL o 177 µmol/L o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (entro la finestra di screening di 28 giorni fino alla leucoaferesi pre-dose)
• Nota: Tutte le deviazioni consentite dei valori di laboratorio (descritte nella tabella sopra con un ULN diverso) devono essere chiaramente documentate dall'investigatore curante nelle fonti
• Nota: I pazienti non devono soddisfare i requisiti di eleggibilità di laboratorio dopo lo screening. Per i giorni di leucoaferesi, fare riferimento alle linee guida istituzionali per l'eleggibilità di laboratorio per le leucoaferesi (vedere i criteri di eleggibilità per la leucoaferesi del Rube Walker Blood Center)
• Nota: Il limite superiore istituzionale si riferisce al limite superiore dell'intervallo di riferimento stabilito dall'istituto in cui sono stati eseguiti i test di laboratorio

• Gli effetti di N-803 sul feto non ancora nato sono sconosciuti. Per questo motivo, i pazienti con potenziale riproduttivo (POCBP) e i loro partner con capacità riproduttiva produttrice di spermatozoi devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione dall'inizio del trattamento, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo il completamento della terapia con N-803. Se una POCBP diventa incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. I pazienti con capacità riproduttiva produttrice di spermatozoi (PWSPRC) trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione con partner con potenziale riproduttivo dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e 7 mesi dopo il completamento della somministrazione

  • Nota: Una POCBP è qualsiasi paziente (indipendentemente dal genere, dall'orientamento sessuale, dall'aver subito una legatura delle tube o dal rimanere celibe per scelta) con un apparato riproduttivo produttore di ovuli che soddisfa i seguenti criteri

    • Non ha subito un'isterectomia o una ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi consecutivi precedenti (e quindi non è stata naturalmente in post-menopausa per > 12 mesi)
• Le POCBP devono avere un test di gravidanza negativo durante lo screening e secondo il programma dello studio. Vedere le procedure dello studio per maggiori informazioni
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e di rispettare i requisiti dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti a precedenti terapie anti-cancro (cioè hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione di alopecia, neuropatia e altri eventi avversi non significativi secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 5.0) come ritenuto dal ricercatore principale
• Qualsiasi diagnosi medica che impedirebbe la donazione di globuli bianchi (WBC) o pazienti che, secondo l'opinione dell'investigatore, non dovrebbero donare WBC

• Pazienti con alto rischio di sanguinamento, come determinato dall'investigatore curante.

  • Nota: Se i pazienti assumono anticoagulanti, l'investigatore determinerà se il paziente può continuare gli anticoagulanti per tutto lo studio o se il loro dosaggio deve essere modificato fino al completamento di entrambe le procedure di leucoaferesi
• Pazienti con malattie o condizioni che impedirebbero loro di assumere fluidificanti del sangue o pazienti che, secondo l'opinione dell'investigatore, non dovrebbero assumere fluidificanti del sangue

• Pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti con IL-15 dal momento della ricezione delle cellule TCR-T all'inizio del trattamento dello studio (C1D1).

  • Nota: I fattori di crescita precedenti sono consentiti a discrezione dell'investigatore curante (ad esempio eritropoietina (EPO), fattori stimolanti le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) come sargramostim, fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF) inclusi filgrastim, darbepoetina alfa

• Pazienti con metastasi cerebrali nuove o in progressione.

  • Nota: I pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono stabili secondo l'opinione dell'investigatore curante sono eleggibili
• Malattia cardiovascolare significativa nota, come malattia cardiaca della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto miocardico entro 3 mesi prima della leucoaferesi pre-dose, aritmie instabili o angina instabile. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti dovrebbero essere di classe 2B o migliore
• Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a N-803 o storia di reazioni allergiche gravi, anafilattiche o di ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione

• Partecipanti che, secondo l'opinione dell'investigatore, non sono in grado di ricevere in modo sicuro o fattibile iniezioni sottocutanee di N-803. Esempi includono:

  • Assenza di tessuto sottocutaneo adatto per l'iniezione (ad esempio, a causa di cachessia, cicatrici o limitazioni anatomiche).
  • Storia nota di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a N-803, o storia di reazioni allergiche gravi, anafilattiche o di ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione.
  • Condizioni o infezioni cutanee attive nei potenziali siti di iniezione.
  • Incapacità fisica o psicologica di tollerare le procedure di iniezione sottocutanea (ad esempio, fobia grave degli aghi, disturbi del movimento).
  • Controindicazioni mediche alla somministrazione sottocutanea (ad esempio, disturbi emorragici, condizioni dermatologiche gravi).
  • Qualsiasi altro fattore che, secondo il giudizio dell'investigatore, interferirebbe con la somministrazione sicura e fattibile di iniezioni sottocutanee

• Procedura chirurgica maggiore (ad esempio, chirurgia gastrointestinale [GI], rimozione o biopsia di metastasi cerebrale), diversa dalla diagnosi o necessità nota di una procedura chirurgica maggiore durante il trattamento dello studio.

  • Nota: I pazienti devono essersi completamente ripresi dalla completa guarigione della ferita da tale intervento chirurgico prima della prima valutazione dello studio, secondo l'opinione dell'investigatore curante.
  • Nota: Chirurgia e radioterapia sono consentite dopo il completamento del ciclo 5 a discrezione dell'investigatore curante (la TAC e la somministrazione di N-803 al ciclo 5 devono essere già avvenute)
• Malattia autoimmune sistemica che attualmente richiede trattamento (ad esempio, lupus eritematoso, artrite reumatoide, morbo di Addison o malattia autoimmune associata al linfoma). Il paziente deve essere stato senza trattamento per 90 giorni dalla registrazione

• Storia di trapianto d'organo che richiede immunosoppressione; o storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale che richiede trattamento con steroidi sistemici; o una storia di ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altro farmaco immunosoppressivo ≤ 3 giorni prima dell'inizio dello studio. La terapia sostitutiva steroidea giornaliera (ad esempio, prednisone o idrocortisone a dosi di ≤ 10 mg/giorno di prednisone (o equivalente)) e i corticosteroidi utilizzati per gestire gli eventi avversi (AE) sono consentiti. I pazienti che richiedono agenti immunosoppressivi durante la loro partecipazione allo studio non sono eleggibili, eccetto:

  • L'uso di dosi fisiologiche di steroidi sistemici sostitutivi è consentito a dosi di ≤ 10 mg/giorno di prednisone (o equivalente, ad esempio, desametasone 1,5 mg, metilprednisolone 8 mg o idrocortisone 40 mg).
  • Steroidi locali, inclusi steroidi topici (ad esempio, idrocortisone, clobetasolo), steroidi nasali (ad esempio, fluticasone, mometasone) o steroidi inalati (ad esempio, budesonide, beclometasone).
  • Corsi limitati (< 1 settimana) di steroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) (ad esempio, in pazienti con esacerbazioni di malattie reattive delle vie aeree o anafilassi in pazienti con allergie note al contrasto).
  • Trattamenti immunosoppressivi per gestire in modo ottimale gli AE correlati all'immunità come clinicamente indicato
• Malattia concomitante grave non controllata che controindicherebbe l'uso del farmaco sperimentale utilizzato in questo studio o che metterebbe il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento

• Pazienti che hanno una malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a una delle seguenti:

  • Ipertensione non controllata con farmaci

  • Infezione in corso o attiva che richiede trattamento sistemico inclusa:

    • Infezione nota attiva con epatite B o C acuta o cronica, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita
    • Eccezione: infezioni del tratto urinario non complicate (o infezioni sinusali e sono in terapia antibiotica)
  • Malattia correlata all'AIDS
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti dello studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che l'investigatore curante ritiene interferirebbe con l'adesione allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio

• Pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, tranne le seguenti:

  • Carcinoma basocellulare della pelle
  • Carcinoma a cellule squamose della pelle
  • Carcinoma cervicale in situ che ha subito una terapia potenzialmente curativa

• Il paziente è incinta o sta allattando.

  • Nota: Le pazienti incinte sono escluse da questo studio perché N-803 è un agonista del recettore dell'interleuchina-15 (IL-15) con potenziale effetto teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con N-803, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con N-803
  • Nota: Il test sierologico sarà condotto allo screening (test di gravidanza sierologico [beta-gonadotropina corionica umana [β-HCG]])
• Altre condizioni che, secondo l'opinione dell'Investigatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio
• Pazienti che devono essere in trattamento antitumorale concomitante (ad esempio, chemioterapia, immunoterapia, terapia citochinica [eccetto eritropoietina]) durante la partecipazione allo studio

• Pazienti che hanno avuto un uso precedente di farmaci con indice terapeutico ristretto che sono substrati dei principali enzimi CYP450 entro 28 giorni dalla prima somministrazione del farmaco dello studio a discrezione dell'investigatore curante, inclusi ma non limitati a:

  • Tacrolimus
  • Ciclosporina
  • Sirolimus
  • Everolimus
  • Warfarin
  • Fenitoina
  • Midazolam
  • Tamoxifene
  • Codeina
  • Erlotinib
• Pazienti che hanno avuto un uso precedente di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QT corretto (QTc) entro 28 giorni dalla prima visita di somministrazione del farmaco dello studio a discrezione dell'investigatore curante
• Pazienti che hanno avuto precedenti terapie biologiche o chemioterapia entro 28 giorni dalla visita di leucoaferesi pre-dose o radioterapia entro 14 giorni dalla visita di leucoaferesi pre-dose
• Il paziente deve aver esaminato e firmato il documento di consenso informato prima che possano verificarsi qualsiasi attività dello studio. La registrazione dei pazienti viene completata in NOTIS