キルギスタンにおける一次医療での成人呼吸器感染症に対する抗生物質治療を最適化するためのCRPと患者向け説明書 (2CARE INSTALL)

背景 抗菌薬耐性（AMR）は重大な世界的健康脅威であり、特に抗生物質の過剰使用と誤用が危機を加速させているキルギスでは深刻な問題です。 抗生物質が処方箋なしで簡単に入手できることから、広範な誤用が生じ、一般的な病原体における耐性が急増しています。 これは感染症の効果的な治療を損ない、医療費と死亡率の上昇につながります。 キルギスは中央アジア・欧州抗菌薬耐性監視ネットワーク（CAESAR）の一員ですが、データ報告の不備、限られた資源、合理的な抗生物質使用に関する不十分な訓練などの課題に直面しています。 現在、国民教育、予防接種、医療従事者訓練に焦点を当てたAMR対策として、国家行動計画やCIS全域での共同イニシアチブを含む取り組みが進められています。 C反応性タンパク質（CRP）検査などの改良された診断ツールは、細菌感染とウイルス感染を区別することで不必要な抗生物質処方の削減に有望な成果を示しています。

キルギスでのCOORDINATE試験では、CRPのポイントオブケア検査（POCT）が患者の安全性を損なうことなく、呼吸器感染症（RTI）に対する抗生物質使用を効果的に減少させることが実証されました。 この研究結果を受けて、保健省はプライマリヘルスケアでのCRP POCTの全国展開を計画しています。 ただし、成人に適したCRP閾値を確立するにはさらなる研究が必要です。 抗生物質不使用の患者向け情報リーフレット（PIL）などの補完的戦略は、適切な抗生物質使用について一般市民を教育し、代替的な症状管理を促進し、不必要な処方に対する患者の需要を減らすことができます。 これらの対策を組み合わせることで、抗生物質の適正使用を改善し、AMRを緩和し、公衆衛生の成果を向上させることができます。

研究チームは2CARE研究において以下の課題に取り組みます：

1. AMRの状況に対する適切な理解は、CRP POCTの使用と相まって、抗生物質使用をさらに低下させる可能性があります。 したがって、この理解を患者に浸透させる必要があります。 これを支援するため、本試験では診察時の文書資料（PIL）の使用を評価します。
2. 選択するCRP閾値：低い閾値では抗生物質使用が大幅に減少しない可能性がある一方、高い閾値は抗生物質使用を著しく減少させる可能性がありますが、細菌性肺炎の治療不足のリスクによる有害事象（入院、回復期間の延長）の発生率が高くなる可能性があります。 関連する閾値を特定するため、急性呼吸器感染症を呈する成人患者に適用されるCRP値を評価するためにガイドラインを検討します。

目的 本研究は、キルギスのプライマリケアにおいて、急性呼吸器症状を呈する成人の抗生物質処方にCRP値とPILがどのように影響するかを明らかにすることを目的とします。

目標

1. PILが参加者の抗生物質服用傾向を減少させる効果と、入院を増加させないというPILの安全性を評価します。
2. 急性呼吸器感染症の成人患者に対する選択されたCRP閾値（低、中、高）の有効性と安全性を評価します。

研究設定 本研究は、COORDINATE試験の医療センター（HC）と、ロジスティックの利便性、交通インフラ、患者の流れに基づいて新たに選定された施設を統合します。 限られた設備を有する地方診療所の家庭医、看護師、フェルドシェルを含むプライマリヘルスケア従事者（HCW）が参加します。 新規施設のHCWはCRP検査、結果の解釈、患者向け情報リーフレット（PIL）の提供に関する訓練を受け、COORDINATE施設のHCWはスキルを再確認します。 訓練にはAidian QuickRead Goデバイスを使用し、CRP閾値をカバーします。 施設固有の特性は、共変量分析とサブグループ分析で扱い、医療提供とアウトカムへの影響を理解します。

参加者 18歳から70歳の成人患者で、咳、息切れ、喉の痛み、鼻づまり、喘鳴などの症状が2週間未満持続する急性呼吸器感染症（ARTI）を有する患者を、2025年と2026年の2回の冬から春先にかけて、通常勤務時間中に選定された15のプライマリヘルスケアセンターでスクリーニングします。 適格な参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究要件に従う必要があります。 除外基準には、重度または末期疾患、免疫抑制、最近の抗生物質使用、妊娠、フォローアップへの参加不能、または同意の不本意が含まれます。

手順 研究チームは医療センターで患者をスクリーニングし、適格な参加者を特定します。参加者は書面または口頭でインフォームドコンセントを提供します。 キルギスの平均余命を考慮し、70歳までのあらゆる民族性と性別の患者が含まれます。 登録時に、研究チームはビシュケクの中央事務所の研究者に連絡し、固有の参加者IDを割り当て、参加者を6群のいずれかに無作為化します。 その後のすべての研究手順は、通常医師またはフェルドシェルが担当し、看護師の補助を受けるHCWの診察室で行われます。

介入 すべての参加者は、事前訓練を受けたHCWによる診察中にAidian QuickRead Goデバイスを使用したCRP POCT検査を受けます。 抗生物質処方は割り当てられたCRPカットオフサブグループ（>20 mg/L、>40 mg/L、>60 mg/L）に従い、結果は症例報告書（CRF）に記録され、平易な言葉で患者に説明されます。 群A（AX、AY、AZ）の参加者は、抗生物質処方の有無にかかわらず、ウイルス感染が疑われる低CRP値の場合に抗生物質を避ける重要性を強調する患者向け情報リーフレット（PIL）も受け取ります。 盲検化された研究者によるフォローアップ電話は3日目、7日目、14日目、21日目に行われ、すべての参加者は症状が悪化または改善しない場合、キルギスの標準的なARTI管理慣行に従ってさらなる治療を受けるよう助言されます。

介入中止または変更の基準 各参加者は有害事象（AE）を報告するため21日間試験に参加し、重篤な有害事象（SAE）は主任研究者、生物統計学者、3人の学術メンバー（キルギス人1名、デンマーク人2名）からなる安全委員会で審査されます。 SAEは24時間以内に主任研究者に、14日以内に安全委員会に報告する必要があります。 安全委員会は安全性上の懸念が生じた場合に試験を終了でき、試験が早期に終了した場合、参加者に通知されフォローアップケアが提供されます。 試験からの中止は、同意の撤回またはプロトコル違反により発生する可能性がありますが、参加者は理由を提供する必要はありません。 中止につながったAEはフォローアップされ、中止までに収集されたデータは分析に含まれます。 フォローアップ期間中に満たされた除外基準は自動的に中止にはならず、参加者は置き換えられません。

サンプルサイズと検出力計算 本研究は、最大5%のフォローアップ脱落を考慮し、両方の主要アウトカムを評価するために1,050人の参加者を募集することを目指します。 患者向け情報リーフレット（PIL）による抗生物質使用の10パーセントポイント減少（40%から30%）を90%の検出力と5%の有意水準で検出するには1,012人の参加者が必要です。 安全性アウトカムについては、入院率（5%と予想）で5パーセントポイントのマージンで非劣性を確保するために978人の参加者が必要です。 これらの計算は、研究の主要アウトカムを確実に評価するための十分な検出力を保証します。

統計手法 研究では、居住地、年齢、性別、職業などのベースライン特性を、連続変数には四分位範囲を伴う中央値（クラスカル・ウォリス検定で検定）、カテゴリ変数にはパーセンテージ（カイ二乗検定で検定）を使用して分析します。 アウトカムは線形回帰によるリスク差（RD）とロジスティック回帰によるオッズ比（OR）として評価され、一般化推定方程式（GEE）を使用して相関を調整します。 PILとCRP介入の効果は別々に分析され、もう一方の介入で調整されます。 中間分析は500人の参加者（目標の50%）後に実施され、介入が明確な利益、害、または無効を示した場合に早期試験終了が可能です。 サブグループ分析では、年齢層（18-44/45-59/60-70）、都市/地方設定、診療所タイプ、性別によるアウトカムを探ります。

試験状況 プロトコルバージョン2.1。 2024年12月2日。 募集開始予定日は2025年1月。 募集終了予定は2026年3月。

宣言 倫理承認と参加同意 2CARE無作為化比較試験の倫理承認は、M.ミラヒモフ記念国立心臓病・内科学センター倫理委員会の委員長および他の委員を含む倫理委員会の会議で得られました。 会議中に研究プロトコルが審査され、主任研究者が介入に関する質問に対応しました。 決定は各委員によって文書化され署名されました（参照番号10 27.11.2024）。 前述の通り、研究への参加前に参加者はインフォームドコンセントに署名するよう求められ、そうでない場合、参加者は研究に含まれません。 インフォームドコンセントはCRFの最初のページにあります。

競合利益 競合利益はありません。