CRP en Patiënteninformatiebladen om Antibioticabehandelingen te Optimaliseren voor Volwassenen met Luchtweginfecties in de Eerstelijnszorg in Kirgizië (2CARE INSTALL)

ACHTERGROND Antimicrobiële resistentie (AMR) vormt een aanzienlijke wereldwijde gezondheidsbedreiging, vooral in Kirgizië, waar overmatig en verkeerd gebruik van antibiotica de crisis hebben aangewakkerd. De gemakkelijke verkrijgbaarheid van antibiotica zonder recept heeft geleid tot wijdverbreid misbruik, waardoor de resistentie onder veelvoorkomende ziekteverwekkers toeneemt. Dit ondermijnt effectieve behandeling van infecties, verhoogt de gezondheidszorgkosten en sterftecijfers. Hoewel Kirgizië deel uitmaakt van het Centraal-Aziatisch en Europees Surveillance Netwerk voor Antimicrobiële Resistentie (CAESAR), kampt het met uitdagingen zoals onvoldoende gegevensrapportage, beperkte middelen en onvoldoende training in rationeel antibioticagebruik. Er worden inspanningen geleverd, waaronder een nationaal actieplan en een GOS-breed gezamenlijk initiatief om AMR aan te pakken, gericht op publieksvoorlichting, vaccinatie en gezondheidszorgtraining. Verbeterde diagnostische hulpmiddelen zoals C-reactief proteïne (CRP)-testen hebben veelbelovende resultaten getoond in het verminderen van onnodige antibioticavoorschriften door onderscheid te maken tussen bacteriële en virale infecties.

De COORDINATE-studie in Kirgizië toonde aan dat CRP point-of-care testen (POCT) effectief antibioticagebruik voor luchtweginfecties (RTI's) vermindert zonder de patiëntveiligheid in gevaar te brengen. De bevindingen van het onderzoek hebben het Ministerie van Volksgezondheid ertoe aangezet om landelijke implementatie van CRP POCT in de eerstelijnszorg te plannen. Er is echter verder onderzoek nodig om geschikte CRP-drempelwaarden voor volwassenen vast te stellen. Complementaire strategieën zoals antibioticumvrije patiëntenbijsluiters (PIL's) kunnen het publiek voorlichten over gepast antibioticagebruik, alternatief symptoombeheer bevorderen en de vraag van patiënten naar onnodige voorschriften verminderen. Samen kunnen deze maatregelen antibioticastewardship verbeteren, AMR verminderen en de volksgezondheidsresultaten versterken.

Het onderzoeksteam zal deze uitdagingen aanpakken in de 2CARE-studie:

1. een adequaat begrip van de AMR-context kan samenwerken met het gebruik van CRP POCT om antibioticagebruik verder te verlagen. Daarom moet dit begrip bij de patiënt worden bijgebracht. Om dit te ondersteunen, wordt in deze studie het gebruik van schriftelijk materiaal (PIL's) tijdens het consult geëvalueerd.
2. Welke CRP-drempel te kiezen: een lage drempelwaarde kan antibioticagebruik niet veel verminderen, terwijl een hoge drempelwaarde antibioticagebruik aanzienlijk kan verminderen, maar mogelijk ten koste van een hoger percentage bijwerkingen (ziekenhuisopnames, langere hersteltijden) door het risico van onvoldoende behandeling van bacteriële longontsteking. Om relevante drempelwaarden te identificeren, worden richtlijnen beoordeeld om te beoordelen welke CRP-waarden worden toegepast bij volwassen patiënten die zich presenteren met acute luchtweginfectie.

DOEL Het onderzoek heeft tot doel te bepalen hoe CRP-niveaus en PIL's antibioticavoorschriften beïnvloeden bij volwassenen die zich presenteren met acute respiratoire symptomen in de Kirgizische eerstelijnszorg.

DOELSTELLINGEN

1. De effectiviteit van PIL's evalueren om de neiging van deelnemers om antibiotica te nemen te verminderen en de veiligheid van PIL's met betrekking tot het niet verhogen van ziekenhuisopnames.
2. De effectiviteit en veiligheid van geselecteerde CRP-drempelwaarden (laag, midden, hoog) evalueren voor volwassenen met acute luchtweginfectie.

STUDIEOMGEVING De studie zal gezondheidscentra (HC's) integreren uit de COORDINATE-studie en nieuw geselecteerde locaties, gekozen op basis van logistiek gemak, transportinfrastructuur en patiëntenstroom. Eerstelijnsgezondheidswerkers (HCW's), waaronder huisartsen, verpleegkundigen en feldshers in landelijke klinieken met beperkte uitrusting, zullen deelnemen. HCW's van nieuwe locaties zullen training krijgen in CRP-testen, interpretatie en het verstrekken van patiëntenbijsluiters (PIL's), terwijl die van COORDINATE-locaties hun vaardigheden zullen opfrissen. Training zal gebruikmaken van het Aidian QuickRead Go-apparaat en CRP-drempelwaarden behandelen. Locatiespecifieke kenmerken zullen worden meegenomen in covariantieanalyse en subgroepanalyse om hun impact op gezondheidszorglevering en uitkomsten te begrijpen.

DEELNEMERS Volwassen patiënten van 18 tot 70 jaar met acute luchtweginfecties (ARTI's) en symptomen zoals hoesten, kortademigheid, keelpijn, verstopte neus of piepende ademhaling die minder dan twee weken aanhouden, zullen worden gescreend tijdens normale werkuren over twee winter- en vroege lenteperiodes (2025 en 2026) in 15 geselecteerde eerstelijnsgezondheidscentra. In aanmerking komende deelnemers moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen en voldoen aan de studievereisten. Uitsluitingscriteria omvatten ernstige of terminale ziekte, immunosuppressie, recent antibioticagebruik, zwangerschap, onvermogen om deel te nemen aan follow-up of onwil om toestemming te verlenen.

PROCEDURES Het onderzoeksteam zal patiënten in gezondheidscentra screenen om in aanmerking komende deelnemers te identificeren, die geïnformeerde toestemming in schriftelijke of mondelinge vorm zullen verlenen. Patiënten van elke etniciteit en beide geslachten, tot 70 jaar oud, zullen worden opgenomen vanwege de gemiddelde levensverwachting in Kirgizië. Bij inschrijving zal het onderzoeksteam een onderzoeker op het centrale kantoor in Bisjkek contacteren om een unieke deelnemers-ID toe te wijzen en de deelnemer te randomiseren in een van de zes groepen. Alle daaropvolgende studieprocedures zullen plaatsvinden in het kantoor van de gezondheidswerker, meestal met betrokkenheid van een arts of feldsher, vaak geassisteerd door een verpleegkundige.

INTERVENTIE Alle deelnemers zullen CRP POCT-testen ondergaan tijdens hun consult met een vooraf opgeleide gezondheidswerker (HCW) met behulp van het Aidian QuickRead Go-apparaat. Antibioticavoorschriften zullen volgen volgens de toegewezen CRP-afkapsubgroep (>20 mg/L, >40 mg/L, >60 mg/L), met resultaten vastgelegd in het case report form (CRF) en uitgelegd aan patiënten in begrijpelijke taal. In Groepen A (AX, AY, AZ) zullen deelnemers ook een patiëntenbijsluiter (PIL) ontvangen, ongeacht antibioticavoorschrift, waarbij het belang wordt benadrukt van het vermijden van antibiotica bij lage CRP-niveaus wanneer een virale infectie wordt vermoed. Follow-up telefoongesprekken zullen worden uitgevoerd door geblindeerde onderzoekers op dag 3, 7, 14 en 21, en alle deelnemers zullen worden geadviseerd om verdere zorg te zoeken als symptomen verergeren of niet verbeteren, volgens standaard ARTI-beheerpraktijken in Kirgizië.

CRITERIA VOOR STAKEN OF AANPASSEN VAN INTERVENTIES Elke deelnemer zal gedurende 21 dagen bij de proef betrokken zijn om eventuele bijwerkingen (AEs) te melden, waarbij ernstige bijwerkingen (SAEs) worden beoordeeld door een veiligheidsraad bestaande uit de hoofdonderzoeker, een biostatisticus en drie academische leden (één Kirgizisch en twee Deens). SAE's moeten binnen 24 uur worden gemeld aan de hoofdonderzoeker en binnen 14 dagen aan de veiligheidsraad. De veiligheidsraad kan de proef beëindigen als veiligheidsproblemen zich voordoen, en deelnemers zullen worden geïnformeerd en follow-up zorg krijgen als de proef voortijdig eindigt. Staken van de proef kan plaatsvinden vanwege ingetrokken toestemming of protocolovertredingen, maar deelnemers hoeven geen redenen op te geven. AEs die leiden tot staking zullen worden opgevolgd, en verzamelde gegevens tot staking zullen worden opgenomen in de analyse. Uitsluitingscriteria die tijdens de follow-upperiode worden vastgesteld, zullen niet automatisch leiden tot staking, en deelnemers zullen niet worden vervangen.

STEKPROEFGROOTTE EN POWERBEROEKENING De studie heeft tot doel 1.050 deelnemers te werven om beide primaire uitkomsten te evalueren, rekening houdend met tot 5% uitval. Om een vermindering van 10 procentpunten in antibioticagebruik met patiëntenbijsluiters (PIL's) (van 40% naar 30%) te detecteren met 90% power en 5% significantie, zijn 1.012 deelnemers nodig. Voor de veiligheidsuitkomst, om non-inferioriteit te garanderen met een marge van 5 procentpunten in ziekenhuisopnamepercentages (verwacht op 5%), zijn 978 deelnemers nodig. Deze berekeningen zorgen voor voldoende power om de primaire uitkomsten van de studie betrouwbaar te beoordelen.

STATISTISCHE METHODEN De studie zal basiskenmerken analyseren, zoals woonplaats, leeftijd, geslacht en beroep, met behulp van medianen met interkwartielbereiken voor continue variabelen (getest met de Kruskal-Wallis test) en percentages voor categorische variabelen (getest met chi-kwadraat toetsen). Uitkomsten zullen worden beoordeeld als risicoverschillen (RD) via lineaire regressie en odds ratio's (OR) via logistische regressie, met aanpassingen voor correlaties met Generalized Estimating Equations (GEE). De effecten van de PIL- en CRP-interventies zullen afzonderlijk worden geanalyseerd, met aanpassingen voor de andere interventie. Een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd na 500 deelnemers (50% van het doel), waardoor vroegtijdige beëindiging van de proef mogelijk is als interventies duidelijke voordelen, schade of futilititeit tonen. Subgroepanalyses zullen uitkomsten onderzoeken per leeftijdsgroep (18-44/45-59/60-70), stedelijke/landelijke omgevingen, kliniektype en geslacht.

PROEFSTATUS Protocol versie 2.1. 2 december 2024. Startdatum werving geschat op januari 2025. Geschat einde werving maart 2026

VERKLARINGEN Ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen Ethische goedkeuring voor de 2CARE RCT werd verkregen tijdens een vergadering van de Ethische Commissie, die de voorzitter en andere leden van de Ethische Commissie van het Nationale Centrum voor Cardiologie en Interne Geneeskunde vernoemd naar academicus M. Mirrakhimov omvatte. Tijdens de vergadering werd het studieprotocol beoordeeld, en de hoofdonderzoeker beantwoordde vragen over de interventie. De beslissing werd gedocumenteerd en ondertekend door elk lid (Ref. Nr. 10 27.11.2024). Zoals eerder vermeld, zal voor opname in de studie de deelnemer worden gevraagd een geïnformeerde toestemming te ondertekenen, anders kan de deelnemer niet worden opgenomen in de studie. De geïnformeerde toestemming staat op de eerste pagina van het CRF.

CONCURRERENDE BELANGEN Er zijn geen concurrerende belangen.