胆道癌の術前治療におけるTuvonralimabおよびIparomlimabベースのレジメン

対象者選択基準:

• 被験者は自発的に研究に参加し、書面によるインフォームドコンセントに署名することに同意した。良好な遵守性を持ち、フォローアップに良く協力する。
• インフォームドコンセント書に署名する時点で、応募者は18歳以上であり、性別は問わない。
• 組織学的または画像診断法により胆管癌と診断され、画像評価または臨床評価で境界切除可能と示される患者
• 少なくとも1つの測定可能な病変がある（RECIST 1.1基準に基づき、この測定可能な病変はスパイラルCTスキャン直径が≥10mm、または腫大リンパ節の短径が≥15mmであること）
• 患者は過去にいかなる全身治療も受けていない
• 患者は局所進行性疾患を持つが、遠隔転移はない。理論上、複雑な切除と血管再建を組み合わせることでR0切除が達成可能であるが、リスクは高い。
• 以下の状況のいずれかが存在する：1. 主門脈または片側の肝動脈の長い部分が侵されているが、反対側はまだ血液供給またはドレナージが可能である。血管形成術または再建が可能である。2. 腫瘍が二次分枝を超える胆管領域に及んでいるが、反対側の一次分枝には影響しない。利用可能な残存肝臓と胆管ドレナージが保持されると予想される。3. 疑わしい領域リンパ節転移（肝門部、腹腔内）があるが、遠隔リンパ節または腹膜播種はない。
• 登録前1週間以内のECOGスコアが0-1である。
• 血液学および臓器機能が適切である。治療開始前14日以内に得られた検査結果に基づく（特に指定がない限り）：血液検査：（輸血なし、G-CSF使用なし、スクリーニング14日前以内の補正薬使用なし）：Hb ≥ 90 g/L；好中球 ≥ 1.5 × 10^9/L；PLT ≥ 100 × 10^9/L。生化学検査：（14日以内のアルブミン輸血なし）：適切な肝機能：ALTおよびAST ≤ 2.5 × ULN；ビリルビン ≤ 2.0 × 正常上限；適切な腎機能：クレアチニン ≤ 1.5 × ULN、またはクレアチニンクリアランス（CCr）> 50 mL/min（標準Cockcroft-Gault式使用）
• 妊娠可能な女性：治療期間中および最終投与後少なくとも6ヶ月間、性交を控えること（異性間性交を避ける）に同意する（または、失敗率1%未満の避妊法を使用する）
• 男性は性交を控えること（異性との性交を持たない）または避妊措置を使用することに同意し、精子提供を行わないことに同意する。

除外基準:

• 過去にいかなる全身治療も受けたことがある
• ECOGスコア > 1点
• 肝外肝転移が確認されている。
• 妊婦（服薬前の妊娠検査が陽性）または授乳婦
• 組換えヒト化PD-1モノクローナル抗体薬、CTLA-4モノクローナル抗体薬、またはその成分（またはいかなる添加物）に対する既知のアレルギーがある者は適格ではない。
• 初回薬物治療の4週間以内に大手術（生検を除く）を受けた、または手術創の治癒が不完全である
• 臨床的に重大な心血管・脳血管疾患、登録前6ヶ月以内に発生した急性心筋梗塞、重度/不安定狭心症、脳血管障害または一過性脳虚血発作、うっ血性心不全（NYHA分類 ≥ 2度）；抗不整脈薬治療を必要とする不整脈（ベータ遮断薬またはジゴキシンを除く）；繰り返しの心電図QTc間隔 > 480ミリ秒（ms）
• 肝機能および腎機能障害、黄疸、腹水、および/またはビリルビン値 > 3×ULN、クレアチニン比 > 3.5g/24時間、または血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全を含む。および/または尿検査で尿蛋白 ≥ ++または確認された24時間尿蛋白定量 > 1.0g
• グレード2以上の持続性感染症がある（CTCAEバージョン5.0に基づく）
• 過去6ヶ月以内に血栓塞栓症の既往歴がある（脳卒中および/または一過性脳虚血発作を含む）
• 降圧薬で十分にコントロールされていない高血圧（収縮期血圧 > 160 mmHg、拡張期血圧 > 100 mmHg）
• 活動性自己免疫疾患または過去2年間に自己免疫疾患の既往歴がある参加者；重要な臓器機能に影響を与える可能性がある活動性、既知、または疑わしい自己免疫疾患を持つ者、または既に/可能性として全身性免疫抑制療法を必要とする者。
• 既知の活動性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎
• 臓器または同種骨髄移植の準備中、または既往歴がある
• 既知の活動性結核の既往歴（結核菌保有）
• 過去6ヶ月以内に消化管出血の既往歴がある、または消化管出血の明確な傾向があり、かつ過去または現在にCTCAE 5.0グレード3以上の消化管瘻または非消化管瘻のいずれかがある
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の既往歴
• 活動性B型肝炎またはC型肝炎の陽性結果があり、定期的な治療を受けていない者。スクリーニング期間中、HBV DNAは ≥ 2000 IU/ml（または ≥ 10^4コピー/ml）でなければならない。エンテカビル使用により < 2000 IU/ml（または < 10^4コピー/ml）に減らした後にのみ登録可能；Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IU/mlまたはAnti-HBc(+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IU/mlの登録被験者は、試験期間中に抗ウイルス治療を受けなければならず、以前使用した薬剤またはエンテカビルまたはテノホビルを使用可能。
• 重度の治癒しない創傷、潰瘍または骨折
• 薬物乱用がある；または研究、患者の遵守性に影響を与える、不安定、または患者の安全を潜在的に危険にさらす可能性のあるいかなる医学的、心理的、または社会的状態がある。
• いかなる以前の治療/手術によって引き起こされたグレード >1の未解決の毒性がある（CTCAE 5.0、脱毛、貧血、甲状腺機能低下症を除く）
• 過去および現在に重度の肺機能障害の客観的証拠がある患者、例えば重度の肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、放射線肺炎、または薬剤関連肺炎の既往歴
• 研究前7日以内に強力なCYP3A4阻害薬治療を受けた、または研究前12日以内に強力なCYP3A4誘導薬治療を受けた
• 他の悪性腫瘍を有するが、（過去5年以内に）他の未治療の悪性腫瘍の既往歴または併存がある、治癒した皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳房上皮内癌および子宮頸部上皮内癌、治療済みの表在性膀胱癌および前立腺腺癌で手術治療を受け、PSA腫瘍マーカーが正常範囲内であるものを除く
• 研究者による患者の病状の総合評価後、患者が本研究に参加するのに適さないと判断された。
• 同時に、別の臨床研究にも参加している。