Режимы на основе туворалимаба и ипаролимаба для неоадъювантного лечения рака желчных путей

Критерии включения:

• Субъекты добровольно участвовали в исследовании и согласились подписать письменное информированное согласие. Они имели хорошую приверженность и хорошо сотрудничали с последующим наблюдением.
• На момент подписания информированного согласия заявителю было более 18 лет, и он мог быть любого пола.
• Пациенты с раком желчных протоков, диагностированным гистологическими или визуализационными методами, и чья визуализационная или клиническая оценка указывает на пограничную резектабельность.
• Имеется по крайней мере одно измеримое поражение (в соответствии с критериями RECIST 1.1, это измеримое поражение должно иметь диаметр при спиральной КТ ≥ 10 мм или короткий диаметр увеличенного лимфатического узла ≥ 15 мм).
• Пациент не получал никакого системного лечения в прошлом.
• У пациента локально распространенное заболевание, но нет отдаленных метастазов. Теоретически, R0-резекция может быть достигнута с помощью сложной резекции в сочетании с сосудистой реконструкцией, но риск высок.
• Существует одна из следующих ситуаций: 1. Поражена основная воротная вена или длинный сегмент печеночной артерии с одной стороны, в то время как другая сторона все еще способна обеспечивать кровоснабжение или дренаж. Может быть выполнена сосудистая ангиопластика или реконструкция. 2. Опухоль затрагивает область желчных протоков за пределами одной вторичной ветви, но не затрагивает первичную ветвь на противоположной стороне. Ожидается, что доступная остаточная печень и дренаж желчных протоков все еще могут быть сохранены. 3. Имеется подозрение на регионарное метастазирование в лимфатические узлы (в воротах печени, брюшной полости), но нет отдаленных лимфатических узлов или перитонеальной имплантации.
• Оценка по шкале ECOG составляла 0-1 в течение одной недели до включения.
• Гематологические и органные функции адекватны. На основе результатов лабораторных исследований, полученных в течение 14 дней до начала лечения (если не указано иное): Общий анализ крови: (без переливания крови, без использования G-CSF, без применения препаратов для коррекции в течение 14 дней до скрининга): Hb ≥ 90 г/л; Нейтрофилы ≥ 1,5 × 109/л; Тромбоциты ≥ 100 × 109/л. Биохимическое исследование: (без переливания альбумина в течение 14 дней): Адекватная функция печени: АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН; Билирубин ≤ 2,0 × верхний предел нормы; Адекватная функция почек: Креатинин ≤ 1,5 × ВГН, или клиренс креатинина (КК) > 50 мл/мин (с использованием стандартной формулы Кокрофта-Голта).
• Женщины детородного возраста: Согласны воздерживаться от половых контактов (избегать гетеросексуальных контактов) в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после последнего введения (или использовать метод контрацепции с частотой неудач менее 1% для контрацепции).
• Мужчины согласны воздерживаться от половых контактов (не вступать в половые связи с противоположным полом) или использовать контрацептивные меры и согласны не сдавать сперму.

Критерии исключения:

• Ранее получал любое системное лечение.
• Оценка по шкале ECOG > 1 балл.
• Подтверждено наличие метастазов в печени вне печени.
• Беременные женщины (с положительным тестом на беременность перед приемом лекарства) или кормящие женщины.
• Те, у кого известна аллергия на рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к PD-1, моноклональные антитела к CTLA-4 или их компоненты (или любые вспомогательные вещества), не подходят.
• Перенесшие серьезные хирургические процедуры (кроме биопсии) в течение 4 недель до первого медикаментозного лечения или имеющие неполное заживление хирургического разреза.
• Значительные клинические сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, но не ограничиваясь: острый инфаркт миокарда, произошедший в течение 6 месяцев до включения; тяжелая/нестабильная стенокардия; цереброваскулярный инсульт или транзиторная ишемическая атака; застойная сердечная недостаточность (классификация NYHA ≥ 2 степени); аритмии, требующие лечения антиаритмическими препаратами (кроме бета-блокаторов или дигоксина); повторяющийся интервал QTc на ЭКГ > 480 миллисекунд (мс).
• Нарушение функций печени и почек, включая такие состояния, как желтуха, асцит и/или уровень билирубина > 3×ВГН, соотношение креатинина > 3,5 г/24 часа или почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа. И/или общий анализ мочи показывает белок в моче ≥ ++ или подтвержденное суточное количество белка в моче > 1,0 г.
• Имеется персистирующая инфекция 2 степени или выше (согласно CTCAE версии 5.0).
• Наличие в анамнезе тромбоэмболических событий в течение последних 6 месяцев (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку).
• Артериальная гипертензия, которая не была хорошо контролируема антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).
• Участники, у которых были активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний в течение последних двух лет; те, у кого есть активные, известные или подозреваемые аутоиммунные заболевания, которые могут повлиять на функции важных органов, или которые уже/возможно требуют системной иммуносупрессивной терапии.
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
• Готовятся или ранее перенесли трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга.
• Известный анамнез активного туберкулеза (с бактериями туберкулеза).
• Наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения в течение последних 6 месяцев или явная склонность к желудочно-кишечным кровотечениям, а также наличие либо желудочно-кишечного свища степени 3 или выше по CTCAE 5.0 в прошлом или в настоящее время, либо внежелудочно-кишечного свища.
• Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Те, у кого положительные результаты на активный гепатит B или гепатит C и которые не получали регулярного лечения. В период скрининга ДНК HBV должна быть ≥ 2000 МЕ/мл (или ≥ 104 копий/мл). Они могут быть включены только после снижения до < 2000 МЕ/мл (или < 104 копий/мл) с использованием энтекавира; для включенных субъектов с Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/ДНК HBV < 2000 МЕ/мл или Anti-HBc(+)/HBsAg (-)/ДНК HBV < 2000 МЕ/мл они должны получать противовирусное лечение во время испытания, которое может быть ранее использовавшимися препаратами или энтекавиром или тенофовиром.
• Тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
• Имеется злоупотребление наркотиками; или любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может повлиять на исследование, приверженность пациента, быть нестабильным или даже потенциально угрожать безопасности пациента.
• Имеются неразрешенные токсичности степени >1, вызванные любым предыдущим лечением/операцией (CTCAE 5.0, за исключением алопеции, анемии и гипотиреоза).
• Пациенты, у которых в прошлом и в настоящее время есть объективные доказательства тяжелого нарушения функции легких, такие как анамнез тяжелого легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационного пневмонита или лекарственно-индуцированной пневмонии.
• Получали лечение сильными ингибиторами CYP3A4 в течение 7 дней до исследования или получали лечение сильными индукторами CYP3A4 в течение 12 дней до исследования.
• С другими злокачественными опухолями, но имевшие (в течение последних 5 лет) или одновременно имеющие другие нелеченые злокачественные опухоли, для излеченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака молочной железы in situ и рака шейки матки in situ, леченого поверхностного рака мочевого пузыря и аденокарциномы предстательной железы, которые подверглись хирургическому лечению и чей опухолевый маркер ПСА был в пределах нормы.
• После комплексной оценки состояния пациента исследователями было определено, что пациент не подходит для участия в этом исследовании.
• Одновременно он/она также участвует в другом клиническом исследовании.