Režimy založené na Tuvonralimabu a Iparomlimabu pro neoadjuvantní léčbu karcinomu žlučových cest

Kritéria zařazení:

• Subjekty se do studie zapojily dobrovolně a souhlasily s podepsáním písemného informovaného souhlasu. Měly dobrou spolupráci a dobře spolupracovaly s následným sledováním.
• V době podpisu informovaného souhlasu byl žadatel starší 18 let a mohl být jakéhokoli pohlaví.
• Pacienti s karcinomem žlučovodů diagnostikovaným histologickými nebo zobrazovacími metodami a jejichž zobrazovací nebo klinické hodnocení naznačuje hraniční resekabilitu
• Existuje alespoň jeden měřitelný léz (podle kritérií RECIST 1.1 musí mít tato měřitelná léze průměr na spirální CT skenování ≥ 10 mm nebo krátký průměr zduřelé lymfatické uzliny ≥ 15 mm)
• Pacient v minulosti nepodstoupil žádnou systematickou léčbu
• Pacient má lokálně pokročilé onemocnění, ale bez vzdálených metastáz. Teoreticky lze dosáhnout R0 resekce prostřednictvím komplexní resekce kombinované s cévní rekonstrukcí, ale riziko je vysoké.
• Existuje jedna z následujících situací: 1. Hlavní portální žíla nebo dlouhý segment jaterní tepny na jedné straně je postižen, zatímco druhá strana je stále schopna zásobovat krví nebo odvádět. Lze provést cévní angioplastiku nebo rekonstrukci. 2. Nádor zahrnuje oblast žlučovodů mimo jednu sekundární větev, ale neovlivňuje primární větev na opačné straně. Předpokládá se, že dostupný zbytkový jaterní parenchym a drenáž žlučovodů mohou být stále zachovány. 3. Existuje podezření na regionální metastázy do lymfatických uzlin (v jaterním hilu, břišní dutině), ale nejsou přítomny vzdálené lymfatické uzliny nebo peritoneální implantační metastázy.
• Skóre ECOG bylo 0-1 během jednoho týdne před zařazením.
• Hematologické a orgánové funkce jsou dostatečné. Na základě výsledků laboratorních testů získaných do 14 dnů před zahájením léčby (pokud není uvedeno jinak): Krevní obraz: (bez krevní transfuze, bez použití G-CSF, bez použití léků na korekci do 14 dnů před screeningem): Hb ≥ 90 g/L; Neutrofily ≥ 1,5 × 109/L; PLT ≥ 100 × 109/L. Biochemické vyšetření: (bez transfuze albuminu do 14 dnů): Vhodná funkce jater: ALT a AST ≤ 2,5 × ULN; Bilirubin ≤ 2,0 × horní hranice normy; Vhodná funkce ledvin: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu (CCr) > 50 mL/min (pomocí standardního Cockcroft-Gault vzorce)
• Plodné ženy: Souhlasí s abstinencí od pohlavního styku (vyhýbání se heterosexuálnímu styku) během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání (nebo používají antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 %)
• Muži souhlasí s abstinencí od pohlavního styku (nemít sex s opačným pohlavím) nebo používat antikoncepční opatření a souhlasí s tím, že nebudou darovat sperma.

Kritéria vyloučení:

• V minulosti podstoupil jakoukoli systémovou léčbu
• Skóre ECOG > 1 bod
• Je potvrzena jaterní metastáza mimo játra.
• Těhotné ženy (s pozitivním těhotenským testem před užitím léku) nebo kojící ženy
• Ti, u kterých je známa alergie na rekombinantní humanizované monoklonální protilátky PD-1, monoklonální protilátky CTLA-4 nebo jejich složky (nebo jakékoli pomocné látky), nejsou způsobilí.
• Podstoupil hlavní chirurgické výkony (kromě biopsie) do 4 týdnů před první léčbou léky, nebo má neúplné zahojení chirurgického řezu
• Významná klinická kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale ne omezeno na akutní infarkt myokardu vyskytující se do 6 měsíců před zařazením, těžká/ nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka, městnavé srdeční selhání (klasifikace NYHA ≥ 2. stupeň); arytmie vyžadující léčbu antiarytmiky (kromě betablokátorů nebo digoxinu); opakovaně EKG QTc interval > 480 milisekund (ms)
• Porušená funkce jater a ledvin, včetně stavů jako žloutenka, ascites a/nebo hladiny bilirubinu > 3×ULN, poměr kreatininu > 3,5 g/24 hodin, nebo selhání ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. A/nebo vyšetření moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ ++ nebo potvrzené 24hodinové množství bílkoviny v moči > 1,0 g
• Existuje přetrvávající infekce stupně 2 nebo vyšší (podle CTCAE verze 5.0)
• Má anamnézu tromboembolických příhod v posledních 6 měsících (včetně cévní mozkové příhody a/nebo přechodné ischemické ataky)
• Hypertenze, která nebyla dobře kontrolována antihypertenzivy (systolický krevní tlak > 160 mmHg, diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
• Účastníci, kteří měli aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnézu autoimunitního onemocnění v posledních dvou letech; ti, kteří mají aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění, které může ovlivnit důležité orgánové funkce, nebo kteří již/mohou vyžadovat systémovou imunosupresivní léčbu.
• Známá aktivní metastáza do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida
• Je připraven nebo v minulosti podstoupil transplantaci orgánu nebo alogenní transplantaci kostní dřeně
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (s tuberkulózními bakteriemi)
• Má anamnézu gastrointestinálního krvácení v posledních 6 měsících nebo má jasný sklon ke gastrointestinálnímu krvácení, a má buď CTCAE 5.0 stupeň 3 nebo vyšší gastrointestinální píštěl nebo negastrointestinální píštěl v minulosti nebo v současnosti
• Známá anamnéza infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV)
• Ti s pozitivními výsledky na aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C a kteří nebyli léčeni pravidelně. Během screeningového období musí být HBV DNA ≥ 2000 IU/ml (nebo ≥ 104 kopií/ml). Mohou být zařazeni až po snížení na < 2000 IU/ml (nebo < 104 kopií/ml) pomocí entekaviru; pro zařazené subjekty s Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IU/ml nebo Anti-HBc(+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IU/ml musí během studie dostávat antivirovou léčbu, která může být s dříve používanými léky nebo entekavirem nebo tenofovirem.
• Těžké nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny
• Existuje zneužívání drog; nebo jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může ovlivnit výzkum, spolupráci pacienta, být nestabilní nebo dokonce potenciálně ohrozit bezpečnost pacienta.
• Existují nevyřešené toxicity stupně >1 způsobené jakoukoli předchozí léčbou/operací (CTCAE 5.0, kromě vypadávání vlasů, anémie a hypotyreózy)
• Pacienti, kteří mají v minulosti a v současnosti objektivní důkazy o závažném poškození plicních funkcí, jako je anamnéza těžké plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonie nebo léčbou vyvolané pneumonie
• Dostával léčbu silnými inhibitory CYP3A4 do 7 dnů před studií, nebo dostával léčbu silnými induktory CYP3A4 do 12 dnů před studií
• S jinými maligními nádory, ale měl (v posledních 5 letech) nebo současně má jiné neléčené maligní nádory, pro vyléčený bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, karcinom prsu in situ a karcinom děložního hrdla in situ, léčený povrchový karcinom močového měchýře a adenokarcinom prostaty, který podstoupil chirurgickou léčbu a jehož nádorový marker PSA byl v normálním rozmezí
• Po komplexním posouzení stavu pacienta výzkumníky bylo rozhodnuto, že pacient není vhodný pro účast v této studii.
• Současně se také účastní jiné klinické studie.