Tuvonralimabiin ja iparomlimabiin perustuvat hoitomenetelmät sappitietulehduksen neoadjuvanttihoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujat osallistuivat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja suostuivat allekirjoittamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Heillä oli hyvä yhteistyövalmius ja he toimivat hyvin yhteistyössä seurannan aikana.
• Allekirjoitettaessa tietoon perustuvan suostumuksen hakija oli yli 18-vuotias ja voi olla kummastakin sukupuolesta.
• Potevilla, joilla on histologisella tai kuvantamismenetelmillä diagnosoitu sappitien syöpä, ja joiden kuvantamisarvioinnin tai kliinisen arvion mukaan tauti on rajatusti resektoitava
• Vähintään yksi mitattava leesio (RECIST 1.1 -kriteerien mukaan tämän mitattavan leesion on oltava halkaisijaltaan ≥ 10 mm spiralilaskutomografialla tai turvonneen imusolmukkeen lyhyen halkaisijan oltava ≥ 15 mm)
• Potilas ei ole saanut aiemmin mitään systemaattista hoitoa
• Potilaalla on paikallisesti edistynyt tauti, mutta ei kaukokantoa. Teoreettisesti R0-resektio voidaan saavuttaa monimutkaisen resektion ja verisuonirekonstruktion avulla, mutta riski on suuri.
• Yksi seuraavista tilanteista esiintyy: 1. Toinen pääporttilaskimo tai pitkä segmentti toiselta puolelta maksavaltimosta on vaikutettu, kun taas toinen puoli pystyy vielä verenkiertoon tai tyhjentämään. Verisuonien angioplastia tai rekonstruktio voidaan suorittaa. 2. Kasvain koskee sappitien aluetta yhden toissijaisen haaran yli, mutta ei vaikuta vastakkaisen puolen ensisijaiseen haaraan. Odotetaan, että käytettävissä oleva jäljellä oleva maksa ja sappitien tyhjennys voidaan silti säilyttää. 3. Epäillään alueellista imusolmukemetastaasia (maksaportissa, vatsaontelossa), mutta ei ole kaukokantoa imusolmukkeisiin tai peritoneaalikylvöä.
• ECOG-pisteet olivat 0-1 viikon sisällä ennen osallistumista.
• Hematologia- ja elinjärjestelmätoiminnot ovat riittävät. Perustuen laboratoriotutkimustuloksiin, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen hoidon alkamista (ellei toisin mainita): Veren perustutkimus: (Ei verensiirtoa, ei G-CSF:n käyttöä, ei korjauslääkkeitä 14 päivän sisällä ennen seulontaa): Hb ≥ 90 g/L; Neutrofiilit ≥ 1.5 × 10^9/L; PLT ≥ 100 × 10^9/L. Biokemiallinen tutkimus: (Ei albumiinin siirtoa 14 päivän sisällä): Sopiva maksatoiminta: ALT ja AST ≤ 2.5 × ULN; Bilirubiini ≤ 2.0 × yläraja; Sopiva munuaistoiminta: Kreatiniini ≤ 1.5 × ULN, tai kreatiniinin puhdistusnopeus (CCr) > 50 mL/min (käyttäen standardia Cockcroft-Gault-kaavaa)
• Hedelmälliset naiset: Suostuvat pidättäytymään sukupuoliyhteydestä (välttämään heteroseksuaalista suhdetta) hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen (tai käyttävät ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % ehkäisyyn)
• Miehet suostuvat pidättäytymään sukupuoliyhteydestä (ei seksiä vastakkaisen sukupuolen kanssa) tai käyttävät ehkäisymenetelmiä, ja suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä.

Poissulkemiskriteerit:

• On aiemmin saanut mitään systemaattista hoitoa
• ECOG-pisteet > 1
• Vahvistettu, että on maksan ulkopuolista maksan metastasia.
• Raskaana olevat naiset (positiivinen raskautustesti ennen lääkkeen ottamista) tai imettävät naiset
• Ne, jotka tiedetään olevan allergisia rekombinanttia humanisoitua PD-1-monoklonaalista vasta-ainelääkettä, CTLA-4-monoklonaalista vasta-ainelääkettä tai niiden ainesosia (tai mitään apuaineita) vastaan, eivät ole kelvollisia.
• On käynyt läpi merkittäviä kirurgisia toimenpiteitä (pois lukien biopsia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkehoidon annosta, tai kirurgisen leikkauksen paraneminen on kesken
• Merkittävät kliiniset sydän- ja verisuonitaudit, mukaan lukien mutta ei rajoittuen akuuttiin sydäninfarktiin, joka on tapahtunut 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista, vakava/epävakaa rintakipu, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokitus ≥ 2. aste); rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkitystä (lukuun ottamatta beetasalpaajia tai digoksiiniä); toistuva EKG:n QTc-väli > 480 millisekuntia (ms)
• Häiriintynyt maksa- ja munuaistoiminta, mukaan lukien tilat kuten keltaisuus, vesipöhö ja/tai bilirubiinitasot > 3×ULN, kreatiniinisuhde > 3.5g/24 tuntia, tai munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii veri- tai peritoneaalidiialyysiä. Ja/tai virtsan perustutkimus osoittaa virtsaproteiinia ≥ ++ tai vahvistettu 24 tunnin virtsaproteiinin määrä > 1.0g
• On jatkuva 2. asteen tai korkeampi infektio (CTCAE versio 5.0 mukaan)
• On ollut tromboembolisia tapahtumia viimeisen 6 kuukauden aikana (mukaan lukien aivohalvaus ja/tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö)
• Hypertonia, jota ei ole hyvin hallittu verenpainelääkkeillä (systolinen verenpaine > 160 mmHg, diastolinen verenpaine > 100 mmHg)
• Osallistujat, joilla on ollut aktiivisia autoimmuunisairauksia tai autoimmuunisairaushistoriaa viimeisen kahden vuoden aikana; ne, joilla on aktiivisia, tunnettuja tai epäiltyjä autoimmuunisairauksia, jotka voivat vaikuttaa tärkeisiin elintoimintoihin tai jotka jo/ mahdollisesti vaativat systemaattista immunosuppressiivista hoitoa.
• Tunnettu aktiivinen keskushermoston (CNS) metastasi ja/tai syöpämeningiitti
• On valmistautunut tai on aiemmin käynyt läpi elimen tai allogeenisen luuytimen siirron
• Tunnettu aktiivisen tuberkuloosin historia (tuberkuloosibakteerilla)
• On ollut ruoansulatuskanavan verenvuotoa viimeisen 6 kuukauden aikana tai on selvä taipumus ruoansulatuskanavan verenvuotoon, ja on joko CTCAE 5.0 3. asteen tai korkeampi ruoansulatuskanavan fisteli tai ei-ruoansulatuskanavan fisteli menneisyydessä tai nykyhetkessä
• Tunnettu ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektion historia
• Ne, joilla on positiivisia tuloksia aktiivisesta hepatiitista B tai hepatiitista C ja jotka eivät ole saaneet säännöllistä hoitoa. Seulontajakson aikana HBV DNA:n on oltava ≥ 2000 IU/ml (tai ≥ 10^4 kopiota/ml). He voidaan ottaa mukaan vasta sen jälkeen, kun se on laskettu entekaviirilla alle 2000 IU/ml (tai < 10^4 kopiota/ml); osallistujille, joilla on Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IU/ml tai Anti-HBc(+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IU/ml, heidän on saatava antiviralinen hoito kokeilun aikana, joka voi olla aiemmin käytettyjen lääkkeiden, entekaviirin tai tenofoviirin kanssa.
• Vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat
• On lääkeaineiden väärinkäyttöä; tai mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi vaikuttaa tutkimukseen, potilaan yhteistyövalmiuteen, olla epävakaa tai jopa mahdollisesti vaarantaa potilaan turvallisuuden.
• On ratkaisemattomia >1. asteen myrkytystiloja, jotka aiheutettiin mistä tahansa aiemmasta hoidosta/toimenpiteestä (CTCAE 5.0, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, anemiaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa)
• Potilaat, joilla on objektiivista todistetta vakavasta keuhkotoiminnan heikkenemisestä menneisyydessä ja nykyhetkessä, kuten vakavan keuhkokuituumisen, interstitiaalisen keuhkokuumeen, pölykeuhkotaudin, säteilykeuhkokuumeen tai lääkeaineisiin liittyvän keuhkokuumeen historia
• Saanut voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin hoitoa 7 päivän sisällä ennen tutkimusta, tai saanut voimakkaan CYP3A4-indusoijan hoitoa 12 päivän sisällä ennen tutkimusta
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten kanssa, mutta on ollut (viimeisen 5 vuoden aikana) tai samanaikaisesti on muita hoitamattomia pahanlaatuisia kasvaimia, parannetuille ihon basalisolukarsinoomalle, ihon levyepiteelikarsinoomalle, paikalliselle rintasyöpäle ja paikalliselle kohdunkaulan syöpäle, hoidetuille pinnallisille virtsarakon syöpäleille ja eturauhasen adenokarsinoomalle, jotka ovat käyneet läpi kirurgisen hoidon ja joiden PSA-tumormerkkiaine oli normaalin alueen sisällä
• Tutkijoiden kattavan arvion jälkeen potilaan tilasta todettiin, että potilas ei sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen.
• Samanaikaisesti hän osallistuu myös toiseen kliiniseen tutkimukseen.