Tuvonralimab- og Iparomlimab-baserede behandlingsregimer til neoadjuvant behandling af galdvejskræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne deltog frivilligt i undersøgelsen og accepterede at underskrive det skriftlige informerede samtykke. De havde god compliance og samarbejdede godt med opfølgningsundersøgelsen.
• På tidspunktet for underskrivelsen af det informerede samtykke var ansøgeren over 18 år og kunne være af ethvert køn.
• Patienter med galdegangskræft diagnosticeret ved histologiske eller billeddannende metoder, og hvis billeddannende vurdering eller klinisk vurdering indikerer marginal resektabilitet
• Der er mindst én målebar læsion (ifølge RECIST 1.1-kriterierne skal denne målebare læsion have en spiral-CT-skanning med en diameter på ≥ 10 mm eller den korte diameter af en hævet lymfeknude på ≥ 15 mm)
• Patienten har ikke modtaget nogen systematisk behandling tidligere
• Patienten har lokal fremskreden sygdom, men ingen fjernmetastase. Teoretisk kan en R0-resektion opnås gennem kompleks resektion kombineret med vaskulær rekonstruktion, men risikoen er høj.
• En af følgende situationer findes: 1. Hovedportåren eller et langt segment af leverarterien på den ene side er berørt, mens den anden side stadig er i stand til at forsyne blod eller dræne. Vaskulær angioplasti eller rekonstruktion kan udføres. 2. Svulsten involverer galdegangsområdet ud over en sekundær gren, men påvirker ikke den primære gren på den modsatte side. Det forventes, at den tilgængelige restlever og galdegangsdræn stadig kan bevares. 3. Der er mistanke om regional lymfeknudemetastase (ved leverhilus, bughule), men der er ingen fjern lymfeknude- eller peritoneimplantation.
• ECOG-scoren var 0-1 inden for en uge før inddelingen.
• Hematologien og organfunktionerne er tilstrækkelige. Baseret på laboratorieprøveresultaterne opnået inden for 14 dage før behandlingens start (medmindre andet er angivet): Blodprøve: (Ingen blodtransfusion, ingen brug af G-CSF, ingen brug af korrigerende lægemidler inden for 14 dage før screening): Hb ≥ 90 g/L; Neutrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocytter ≥ 100 × 10⁹/L. Biokemisk undersøgelse: (Ingen albumintransfusion inden for 14 dage): Passende leverfunktion: ALT og AST ≤ 2,5 × ULN; Bilirubin ≤ 2,0 × øvre grænseværdi; Passende nyrefunktion: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance (CCr) > 50 mL/min (ved brug af standard Cockcroft-Gault-formlen)
• Frugtbare kvinder: Accepterer at afholde sig fra samleje (undgå heteroseksuelt samleje) i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste administration (eller brug en præventionsmetode med en fiaskorate på mindre end 1 % til prævention)
• Mænd accepterer at afholde sig fra samleje (ikke have sex med det modsatte køn) eller at bruge præventionsforanstaltninger og accepterer ikke at donere sæd.

Eksklusionskriterier:

• Har tidligere modtaget enhver systemisk behandling
• ECOG-score > 1 point
• Det er bekræftet, at der er levermetastase uden for leveren.
• Gravide kvinder (med positiv graviditetstest før indtagelse af medicinen) eller ammende kvinder
• De, der er kendt for at være allergiske over for rekombinant humaniseret PD-1-monoklonalt antistof-lægemiddel, CTLA-4-monoklonalt antistof-lægemiddel eller deres komponenter (eller eventuelle hjælpestoffer), er ikke berettigede.
• Har gennemgået større kirurgiske indgreb (undtagen biopsi) inden for 4 uger før den første lægemiddelbehandling, eller har ufuldstændig heling af operationssåret
• Signifikant klinisk kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til akut myokardieinfarkt indtruffet inden for 6 måneder før inddelingen, svær/ustabil angina pectoris, cerebrovaskulært accident eller forbigående cerebral iskæmisk anfald, kongestiv hjertesvigt (NYHA-klassifikation ≥ 2 grad); arytmier, der kræver antiarytmisk lægemiddelbehandling (undtagen betablokkere eller digoxin); gentaget elektrokardiogram QTc-interval > 480 millisekunder (ms)
• Nedsat lever- og nyrefunktion, inklusive tilstande såsom gulsot, ascites og/eller bilirubinniveauer > 3×ULN, kreatininforhold > 3,5 g/24 timer, eller nyresvigt, der kræver blod- eller peritonealdialyse. Og/eller urinprøve viser urinprotein ≥ ++ eller bekræftet 24-timers urinproteinkvantificering > 1,0 g
• Der er en vedvarende infektion af grad 2 eller derover (ifølge CTCAE version 5.0)
• Har haft en historie med tromboemboliske hændelser inden for de sidste 6 måneder (herunder slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald)
• Hypertension, der ikke er blevet godt kontrolleret med antihypertensive lægemidler (systolisk blodtryk > 160 mmHg, diastolisk blodtryk > 100 mmHg)
• Deltagere, der har haft aktive autoimmune sygdomme eller autoimmun sygdoms historie i de sidste to år; dem, der har aktive, kendte eller mistænkte autoimmune sygdomme, der kan påvirke vigtige organfunktioner, eller som allerede/muligvis kræver systemisk immunsuppressiv terapi.
• Kendt aktiv central nervesystem (CNS)-metastase og/eller kræftmeningitis
• Er forberedt eller har tidligere gennemgået organ- eller allogen knoglemarvstransplantation
• En kendt historie med aktiv tuberkulose (med tuberkelbakterien)
• Har haft en historie med gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder eller har en klar tendens til gastrointestinal blødning, og har enten en CTCAE 5.0 grad 3 eller derover gastrointestinal fistel eller ikke-gastrointestinal fistel tidligere eller i øjeblikket
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV)-infektion
• De med positive resultater for aktiv hepatitis B eller hepatitis C og som ikke har modtaget regelmæssig behandling. I screeningsperioden skal HBV-DNA være ≥ 2000 IU/ml (eller ≥ 10⁴ kopier/ml). De kan kun inddeles efter at have reduceret det til < 2000 IU/ml (eller < 10⁴ kopier/ml) ved brug af entecavir; for de inddelte forsøgspersoner med Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/HBV-DNA < 2000 IU/ml eller Anti-HBc(+)/HBsAg (-)/HBV-DNA < 2000 IU/ml, skal de modtage antiviral behandling under forsøget, hvilket kan være med de tidligere anvendte lægemidler eller entecavir eller tenofovir.
• Alvorlige ikke-helede sår, ulcerationer eller frakturer
• Der er misbrug af lægemidler; eller enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan påvirke forskningen, patientens compliance, være ustabil eller endda potentielt true patientens sikkerhed.
• Der er uopklarede toksiciteter af grad >1, der blev forårsaget af enhver tidligere behandling/operation (CTCAE 5.0, undtagen hårtab, anæmi og hypotyreose)
• Patienter, der har objektive beviser for alvorlig lungefunktionsnedsættelse tidligere og i øjeblikket, såsom en historie med alvorlig lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis eller lægemiddelrelateret pneumonitis
• Modtaget potent CYP3A4-hæmmerbehandling inden for 7 dage før studiet, eller modtaget potent CYP3A4-inducerbehandling inden for 12 dage før studiet
• Med andre ondartede svulster, men har haft (inden for de sidste 5 år) eller samtidigt har andre ubehandlede ondartede svulster, for helbredt hudbasalcellekarcinom, hudpladecellekarcinom, in situ brystkræft og in situ livmoderhalskræft, behandlet overfladisk blærekræft og prostatacancer, der gennemgik kirurgisk behandling og hvis PSA-tumormarker var inden for normalområdet
• Efter forskernes samlede vurdering af patientens tilstand blev det fastslået, at patienten ikke var egnet til at deltage i dette studie.
• Samtidig deltager han/hun også i et andet klinisk studie.