Regimes Baseados em Tuvonralimab e Iparomlimab para o Tratamento Neoadjuvante do Cancro das Vias Biliares

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos participaram voluntariamente no estudo e concordaram em assinar o consentimento informado por escrito. Apresentaram boa adesão e cooperaram bem com o acompanhamento.
• No momento da assinatura do consentimento informado, o candidato tinha mais de 18 anos e podia ser de qualquer género.
• Pacientes com cancro do canal biliar diagnosticado por métodos histológicos ou de imagem, e cuja avaliação por imagem ou avaliação clínica indica ressecabilidade limítrofe.
• Existe pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST 1.1, esta lesão mensurável deve ter um diâmetro de tomografia computorizada em espiral de ≥ 10 mm ou o diâmetro curto de um gânglio linfático inchado de ≥ 15 mm).
• O paciente não recebeu qualquer tratamento sistémico no passado.
• O paciente tem doença localmente avançada mas sem metástases à distância. Teoricamente, uma ressecção R0 pode ser alcançada através de ressecção complexa combinada com reconstrução vascular, mas o risco é elevado.
• Existe uma das seguintes situações: 1. A veia porta principal ou um segmento longo da artéria hepática num lado está afetado, enquanto o outro lado ainda é capaz de fornecer sangue ou drenar. Pode ser realizada angioplastia ou reconstrução vascular. 2. O tumor envolve a área do canal biliar além de um ramo secundário, mas não afeta o ramo primário no lado oposto. Espera-se que o fígado residual disponível e a drenagem do canal biliar ainda possam ser preservados. 3. Há suspeita de metástase regional de gânglios linfáticos (no hilo hepático, cavidade abdominal), mas não há metástase de gânglios linfáticos à distância ou implantação peritoneal.
• O score ECOG foi 0-1 dentro de uma semana antes da inclusão.
• A hematologia e as funções dos órgãos são adequadas. Com base nos resultados dos testes laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento (a menos que especificado de outra forma): Exame de rotina sanguíneo: (Sem transfusão de sangue, sem uso de G-CSF, sem uso de medicamentos para correção dentro de 14 dias antes do rastreio): Hb ≥ 90 g/L; Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L. Exame bioquímico: (Sem transfusão de albumina dentro de 14 dias): Função hepática adequada: ALT e AST ≤ 2,5 × LSN; Bilirrubina ≤ 2,0 × limite superior do normal; Função renal adequada: Creatinina ≤ 1,5 × LSN, ou taxa de depuração de creatinina (TDC) > 50 mL/min (utilizando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault).
• Mulheres férteis: Concordam em abster-se de relações sexuais (evitando relações heterossexuais) durante o período de tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última administração (ou usar um método contracetivo com uma taxa de falha inferior a 1% para contraceção).
• Homens concordam em abster-se de relações sexuais (não ter relações com o sexo oposto) ou em usar medidas contracetivas, e concordam em não doar esperma.

Critérios de Exclusão:

• Recebeu previamente qualquer tratamento sistémico.
• Score ECOG > 1 ponto.
• É confirmada a existência de metástase hepática fora do fígado.
• Mulheres grávidas (com teste de gravidez positivo antes de tomar o medicamento) ou mulheres a amamentar.
• Aqueles que são conhecidos por serem alérgicos a medicamentos de anticorpo monoclonal PD-1 humanizado recombinante, medicamentos de anticorpo monoclonal CTLA-4, ou os seus componentes (ou quaisquer excipientes) não são elegíveis.
• Submeteu-se a procedimentos cirúrgicos maiores (exceto biópsia) dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento com medicamento, ou tem uma cicatrização incompleta da incisão cirúrgica.
• Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares clinicamente significativas, incluindo mas não limitadas a enfarte agudo do miocárdio ocorrido dentro de 6 meses antes da inclusão, angina de peito grave/instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório, insuficiência cardíaca congestiva (classificação NYHA ≥ 2 grau); arritmias que requerem tratamento com medicamentos antiarrítmicos (exceto bloqueadores beta ou digoxina); intervalo QTc no eletrocardiograma repetido > 480 milissegundos (ms).
• Funções hepática e renal comprometidas, incluindo condições como icterícia, ascite e/ou níveis de bilirrubina > 3×LSN, razão creatinina > 3,5 g/24 horas, ou insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal. E/ou exame de rotina urinário mostra proteína na urina ≥ ++ ou confirmação de quantificação de proteína urinária de 24 horas > 1,0 g.
• Existe uma infeção persistente de grau 2 ou superior (de acordo com a versão 5.0 do CTCAE).
• Tem um histórico de eventos tromboembólicos nos últimos 6 meses (incluindo acidente vascular cerebral e/ou ataque isquémico transitório).
• Hipertensão que não foi bem controlada por medicamentos anti-hipertensores (pressão arterial sistólica > 160 mmHg, pressão arterial diastólica > 100 mmHg).
• Participantes que tiveram doenças autoimunes ativas ou histórico de doença autoimune nos últimos dois anos; aqueles que têm doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas que possam afetar funções importantes dos órgãos ou que já/possivelmente requerem terapia imunossupressora sistémica.
• Metástase ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• Está preparado ou já foi submetido a transplante de órgão ou medula óssea alogénica.
• Um histórico conhecido de tuberculose ativa (com a bactéria da tuberculose).
• Tem um histórico de hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses ou tem uma tendência clara para hemorragia gastrointestinal, e tem ou teve uma fístula gastrointestinal de grau 3 ou superior do CTCAE 5.0 ou fístula não gastrointestinal no passado ou atualmente.
• Histórico conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
• Aqueles com resultados positivos para hepatite B ativa ou hepatite C e que não receberam tratamento regular. Durante o período de rastreio, o DNA do VHB deve ser ≥ 2000 UI/ml (ou ≥ 10⁴ cópias/ml). Podem ser incluídos apenas após redução para < 2000 UI/ml (ou < 10⁴ cópias/ml) usando entecavir; para os sujeitos incluídos com Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/DNA do VHB < 2000 UI/ml ou Anti-HBc(+)/HBsAg (-)/DNA do VHB < 2000 UI/ml, devem receber tratamento antiviral durante o ensaio, que pode ser com os medicamentos previamente utilizados ou entecavir ou tenofovir.
• Feridas, úlceras ou fraturas graves não cicatrizadas.
• Existe abuso de drogas; ou qualquer condição médica, psicológica ou social que possa afetar a investigação, a adesão do paciente, ser instável, ou até potencialmente colocar em perigo a segurança do paciente.
• Existem toxicidades não resolvidas de grau >1 que foram causadas por qualquer tratamento/operação anterior (CTCAE 5.0, exceto queda de cabelo, anemia e hipotiroidismo).
• Pacientes que têm evidência objetiva de comprometimento grave da função pulmonar no passado e atualmente, como um histórico de fibrose pulmonar grave, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, ou pneumonia relacionada com medicamentos.
• Recebeu tratamento com inibidor potente do CYP3A4 dentro de 7 dias antes do estudo, ou recebeu tratamento com indutor potente do CYP3A4 dentro de 12 dias antes do estudo.
• Com outros tumores malignos, mas tendo tido (dentro dos últimos 5 anos) ou tendo atualmente outros tumores malignos não tratados, para carcinoma basocelular da pele curado, carcinoma espinocelular da pele, cancro da mama in situ e cancro do colo do útero in situ, cancro superficial da bexiga tratado e adenocarcinoma da próstata que foi submetido a tratamento cirúrgico e cujo marcador tumoral PSA estava dentro do intervalo normal.
• Após a avaliação abrangente da condição do paciente pelos investigadores, foi determinado que o paciente não era adequado para participar neste estudo.
• Simultaneamente, ele/ela também está a participar noutro estudo clínico.