Schematy leczenia oparte na tuvonralimabu i iparomlimabie w leczeniu neoadiuwantowym raka dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

• Badani dobrowolnie uczestniczyli w badaniu i wyrazili zgodę na podpisanie pisemnej świadomej zgody. Wykazywali dobrą współpracę i dobrze współpracowali podczas obserwacji.
• W momencie podpisywania formularza świadomej zgody osoba ubiegająca się miała ponad 18 lat i mogła być dowolnej płci.
• Pacjenci z rakiem dróg żółciowych zdiagnozowanym metodami histologicznymi lub obrazowymi, których ocena obrazowa lub kliniczna wskazuje na graniczną resekcyjność
• Istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, ta mierzalna zmiana musi mieć średnicę w spiralnej tomografii komputerowej ≥ 10 mm lub krótką średnicę powiększonego węzła chłonnego ≥ 15 mm)
• Pacjent nie otrzymał w przeszłości żadnego systematycznego leczenia
• Pacjent ma miejscowo zaawansowaną chorobę, ale bez odległych przerzutów. Teoretycznie można osiągnąć resekcję R0 poprzez złożoną resekcję połączoną z rekonstrukcją naczyniową, ale ryzyko jest wysokie.
• Istnieje jedna z następujących sytuacji: 1. Główna żyła wrotna lub długi odcinek tętnicy wątrobowej po jednej stronie jest zajęty, podczas gdy druga strona nadal jest zdolna do zaopatrzenia w krew lub drenażu. Można przeprowadzić angioplastykę naczyniową lub rekonstrukcję. 2. Guz obejmuje obszar dróg żółciowych poza jednym odgałęzieniem wtórnym, ale nie wpływa na odgałęzienie pierwotne po przeciwnej stronie. Oczekuje się, że dostępna pozostała wątroba i drenaż dróg żółciowych nadal mogą zostać zachowane. 3. Istnieje podejrzenie regionalnych przerzutów do węzłów chłonnych (w wnęce wątroby, jamie brzusznej), ale nie ma odległych węzłów chłonnych ani wszczepienia otrzewnowego.
• Wynik ECOG wynosił 0-1 w ciągu tygodnia przed włączeniem do badania.
• Funkcje hematologiczne i narządowe są odpowiednie. Na podstawie wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia (o ile nie określono inaczej): Badanie morfologii krwi: (bez transfuzji krwi, bez użycia G-CSF, bez użycia leków korygujących w ciągu 14 dni przed badaniami przesiewowymi): Hb ≥ 90 g/L; Neutrofile ≥ 1,5 × 109/L; PLT ≥ 100 × 109/L. Badanie biochemiczne: (bez transfuzji albuminy w ciągu 14 dni): Odpowiednia funkcja wątroby: ALT i AST ≤ 2,5 × ULN; Bilirubina ≤ 2,0 × górna granica normy; Odpowiednia funkcja nerek: Kreatynina ≤ 1,5 × ULN, lub klirens kreatyniny (CCr) > 50 mL/min (z użyciem standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Kobiety w wieku rozrodczym: Wyrażają zgodę na powstrzymanie się od stosunków płciowych (unikanie stosunków heteroseksualnych) w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu (lub stosują metodę antykoncepcji z wskaźnikiem niepowodzenia poniżej 1% do antykoncepcji)
• Mężczyźni wyrażają zgodę na powstrzymanie się od stosunków płciowych (nieuprawianie seksu z osobą przeciwnej płci) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz wyrażają zgodę na niedawanie spermy.

Kryteria wyłączenia:

• W przeszłości otrzymał jakiekolwiek leczenie systemowe
• Wynik ECOG > 1 punkt
• Potwierdzono, że istnieją przerzuty do wątroby poza wątrobą.
• Kobiety w ciąży (z pozytywnym testem ciążowym przed przyjęciem leku) lub karmiące piersią
• Osoby, u których stwierdzono alergię na rekombinowane humanizowane leki przeciwciał monoklonalnych PD-1, leki przeciwciał monoklonalnych CTLA-4 lub ich składniki (lub jakiekolwiek substancje pomocnicze) nie kwalifikują się.
• Przebycie poważnych zabiegów chirurgicznych (z wyjątkiem biopsji) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem farmakologicznym lub niepełne wygojenie się nacięcia chirurgicznego
• Znaczne kliniczne choroby sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe, w tym, ale nie ograniczając się do, ostrego zawału mięśnia sercowego występującego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, ciężkiej/niestabilnej dławicy piersiowej, udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu, zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja NYHA ≥ 2 stopień); arytmii wymagającej leczenia lekami przeciwarytmicznymi (z wyjątkiem beta-blokerów lub digoksyny); powtarzający się odstęp QTc w elektrokardiogramie > 480 milisekund (ms)
• Upośledzenie czynności wątroby i nerek, w tym stany takie jak żółtaczka, wodobrzusze i/lub poziom bilirubiny > 3×ULN, stosunek kreatyniny > 3,5g/24 godziny lub niewydolność nerek wymagająca dializy krwi lub otrzewnowej. I/lub badanie moczu wykazuje białkomocz ≥ ++ lub potwierdzone dobowe wydalanie białka z moczem > 1,0g
• Istnieje utrzymująca się infekcja stopnia 2 lub wyższego (zgodnie z wersją 5.0 CTCAE)
• Przebycie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy (w tym udaru i/lub przejściowego ataku niedokrwiennego)
• Nadciśnienie tętnicze, które nie było dobrze kontrolowane przez leki przeciwnadciśnieniowe (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
• Uczestnicy, którzy mieli aktywne choroby autoimmunologiczne lub historię choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich dwóch lat; ci, którzy mają aktywne, znane lub podejrzewane choroby autoimmunologiczne, które mogą wpływać na ważne funkcje narządów lub którzy już/ewentualnie wymagają ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej.
• Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych nowotworowe
• Przygotowanie się lub przebycie w przeszłości przeszczepu narządu lub allogenicznego szpiku kostnego
• Znana historia aktywnej gruźlicy (z prątkami gruźlicy)
• Przebycie krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wyraźna tendencja do krwawień z przewodu pokarmowego oraz przebycie w przeszłości lub obecnie przetoki żołądkowo-jelitowej stopnia 3 lub wyższego według CTCAE 5.0 lub przetoki nieżołądkowo-jelitowej
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
• Osoby z pozytywnymi wynikami na aktywne zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C, które nie otrzymały regularnego leczenia. W okresie badań przesiewowych HBV DNA musi wynosić ≥ 2000 IU/ml (lub ≥ 104 kopii/ml). Mogą zostać włączeni dopiero po obniżeniu do < 2000 IU/ml (lub < 104 kopii/ml) za pomocą entekawiru; dla włączonych uczestników z Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IU/ml lub Anti-HBc(+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IU/ml, muszą otrzymywać leczenie przeciwwirusowe podczas badania, które może być z wcześniej stosowanymi lekami lub entekawirem lub tenofowirem.
• Cieżkie niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania
• Istnieje nadużywanie narkotyków; lub jakikolwiek stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może wpłynąć na badanie, współpracę pacjenta, być niestabilny lub nawet potencjalnie zagrażać bezpieczeństwu pacjenta.
• Istnieją nierozwiązane toksyczności stopnia >1 spowodowane przez jakiekolwiek wcześniejsze leczenie/zabieg (CTCAE 5.0, z wyjątkiem wypadania włosów, anemii i niedoczynności tarczycy)
• Pacjenci, którzy mają obiektywne dowody na ciężkie upośledzenie czynności płuc w przeszłości i obecnie, takie jak historia ciężkiego włóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, popromiennego zapalenia płuc lub zapalenia płuc związanego z lekami
• Otrzymanie leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 w ciągu 7 dni przed badaniem lub otrzymanie leczenia silnym induktorem CYP3A4 w ciągu 12 dni przed badaniem
• Z innymi nowotworami złośliwymi, ale przebycie (w ciągu ostatnich 5 lat) lub jednoczesne występowanie innych nieleczonych nowotworów złośliwych, dla wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka piersi in situ i raka szyjki macicy in situ, leczonego powierzchownego raka pęcherza moczowego i gruczolaka prostaty, który przeszedł leczenie chirurgiczne i którego marker nowotworowy PSA był w normie
• Po kompleksowej ocenie stanu pacjenta przez badaczy ustalono, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu.
• Jednocześnie uczestniczy również w innym badaniu klinicznym.