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リツキシマブに不応または不耐性の非感染性活動性クリオグロブリン血症血管炎に対するオビヌツズマブの有効性と安全性を評価する多施設共同第2相単一腕概念実証試験 (CRYOBI)

2026年8月27日 更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

リツキシマブに不応または不耐性の非感染性活動性クリオグロブリン血症血管炎におけるオビヌツズマブの有効性と安全性を評価する多施設共同第2相単群概念実証試験

クリオグロブリン血症性血管炎（CV）は、まれで生命を脅かす全身性免疫複合体媒介性血管炎症候群です。症状は、関節痛、紫斑から、末梢神経障害、糸球体腎炎、皮膚壊死などのより重篤な症状まで多岐にわたります。1 CVは、著しい罹患率と死亡率に関連しています。非感染性混合型CVの管理は、現在、ステロイドと抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ（RTX）に基づいています。免疫抑制剤（IS）の感染性合併症は、CVにおける主な死因となっています。過去10年間で、研究により、CV患者におけるRTXの有効性は、他のIS（アザチオプリン…）の30％と比較して、患者の65-70％で報告されています。しかし、CVの再発は、最後のRTX投与後数日から19か月以内に最大40％の患者で認められます2。RTX投与後、Bリンパ球刺激因子（BLyS）の血清レベルが有意に上昇し、自己反応性B細胞クローンの生存とCVの再発を促進する可能性があります。最近の研究では、RTXは欠陥のある早期B細胞寛容チェックポイントをリセットしないことが示されています。RTX治療後の不完全なB細胞枯渇は、不良な臨床反応に関連している可能性があります。

さらに、一部の患者はRTXに対する血清病反応を発症し、その薬剤のさらなる使用が禁忌となります2。したがって、RTXに難治性または不耐性のCV患者には、重要な未充足の治療ニーズがあります。

オビヌツズマブ（OBZ）は、グリコ修飾Fcを有するタイプII抗CD20モノクローナル抗体で、2013年に慢性リンパ性白血病の治療に承認されました。Reddyらは、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデス患者のin vitro全血アッセイにおいて、OBZがB細胞細胞毒性を誘導するのにRTXよりも少なくとも2倍効率的であることを発見しました。ループス腎炎では、ミコフェノール酸モフェチルとステロイドに追加してループス腎炎の治療に用いた場合、OBZはプラセボと比較して完全および部分腎反応の増加をもたらしました。CVにおけるOBZ使用には強力な理論的根拠があります。OBZは現在、RTX不耐性のCV患者に適応外で使用されており、症例報告はCV4.5におけるその有効性を指摘しています。CRYOBIは、RTXに難治性または不耐性のCVにおけるOBZの有効性を評価する最初の前向き多施設共同第2相概念実証試験です。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (推定)

30

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

  • 名前：David Saadoun, MD PhD
  • 電話番号：+33 +33 (0)1 42 17 80 42
  • メール：david.saadoun@aphp.fr

研究場所

  • フランス
      • Blois、フランス
        • まだ募集していません
        • CH Blois
        • コンタクト：
      • Bondy、フランス
        • 募集
        • Hôpital Jean Verdier
        • コンタクト：
      • Bordeaux、フランス
      • Caen、フランス
        • 募集
        • CHU Caen
        • コンタクト：
      • Clermont-Ferrand、フランス
      • Créteil、フランス
        • 募集
        • Hôpital Henri Mondor AP-HP
        • コンタクト：
      • Dijon、フランス
      • Le Kremlin-Bicêtre、フランス
        • 募集
        • Hôpital Bicêtre AP-HP
        • コンタクト：
      • Le Mans、フランス
        • 募集
        • CH Le Mans
        • コンタクト：
      • Lille、フランス
      • Lyon、フランス
      • Marseille、フランス
      • Melun、フランス
        • 募集
        • GHSIF Melun
        • コンタクト：
      • Nantes、フランス
      • Nîmes、フランス
      • Paris、フランス
        • 募集
        • Hôpital Lariboisière
        • コンタクト：
      • Paris、フランス
        • 募集
        • Hôpital de la Pitié Salpêtrière
        • コンタクト：
      • Paris、フランス
        • 募集
        • Hôpital Necker AP-HP
        • コンタクト：
      • Paris、フランス
        • 募集
        • Hôpital Saint Louis AP-HP
        • コンタクト：
      • Paris、フランス
        • 募集
        • Hôpital Bichat AP-HP
        • コンタクト：
      • Strasbourg、フランス
      • Suresnes、フランス
      • Toulouse、フランス
      • Tours、フランス
      • Valenciennes、フランス
        • まだ募集していません
        • CH Valenciennes
        • コンタクト：

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準：

  1. 年齢 ≥ 18歳
  2. 書面によるインフォームド・コンセント

  3. 以下により定義される活動性混合クリオグロブリン血症血管炎：

    • 皮膚、関節、腎臓、末梢神経、中枢神経、消化器、肺、および/または心臓の関与を伴う臨床的に活動性の血管炎症状
    • 陽性のクリオグロブリン血症の既往、および/または低C4補体値に関連する陽性リウマトイド因子、および/または単クローン性成分（IgMカッパ）、および/または罹患臓器における血管炎の組織学的証明

  4. リツキシマブに対する難治性または不耐性。

    難治性患者は、標準的リツキシマブ療法（375 mg/m² 静脈内、連続4週間週1回）後の以下のいずれかで定義される：

    • 開始後4-6週以内に測定可能な改善がない、
    • または、12週時点で罹患臓器系の数または重症度の改善が＜50%、または
    • または、12週を超えて寛解または有意な改善なく、ベースライン症状が持続する。

    改善：以下に示す臓器特異的基準を用いて評価された、ベースラインと比較した罹患臓器の臨床徴候、症状、および/または機能状態の測定可能な肯定的変化であり、完全寛解の要件を満たさないもの。

    寛解：以下に定義されるように、罹患臓器におけるすべてのベースライン症状および客観的異常の完全消失：

    「CRYOBI」プロトコル、バージョン v1-2、2025年8月26日 10/68 この文書はDRCI/AP-HPの所有物です。 無断複製を禁じます。 バージョン4.0、2019年5月31日付

    • 皮膚および関節の寛解は臨床的に評価される（紫斑および潰瘍の消失、関節炎の消失、皮膚壊死の消失）。
    • 腎臓の寛解は生物学的に評価される（蛋白尿 ＜0.5g/24h または 蛋白尿/クレアチニン尿 ＜50 mg/mmol）、および診断時GFR＜60 mL/min/1.73 m2の場合はGFRの20%以上の改善、または診断時GFR≥60 mL/min/1.73 m2の場合は糸球体濾過率 ≥60ml/min/1.73m²。
    • 末梢神経の寛解は臨床的に評価される（疼痛および異常感覚の視覚的アナログスケールによる何らかの改善、ベースラインで運動障害がある場合の筋力検査の安定化または改善）、および電気生理学的に評価される（ベースラインと比較した筋電図異常の安定化または改善）。
    • 中枢神経の寛解は臨床的に評価される（新たな神経症状がなく、初回提示の安定化または改善）、および放射線学的に評価される（新病変がなく、初回病変の造影増強がなく、または初回病変の退縮を示す脳MRI）。
    • 消化器の寛解は臨床的に評価される（腹痛およびその他の胃腸症状の消失）、および内視鏡検査により（ベースラインで確認された胃腸病変の消失）、および/またはCTスキャンにより（ベースライン画像所見で見られた異常の消失）。 消化器寛解を定義するには、すべてのベースライン異常の完全寛解が必要である。
    • 心臓の寛解は臨床的に評価される（胸痛およびその他の心臓イベントの消失）、および生物学的に評価される（心筋酵素の正常化）、および放射線学的に評価される（心臓MRIでの遅延ガドリニウム増強がない）。 心臓寛解を定義するには、すべてのベースライン異常の完全寛解が必要である。

    肺の寛解：初回症状の完全退縮、新たな放射線学的病変がなく、すべての初回病変の退縮。

    不耐性：用量調整または支持療法にもかかわらず、リツキシマブの中止を必要とする治療制限的有害事象または毒性を経験した患者。

  5. 登録前3ヶ月以内のHIV陰性血清学
  6. 登録前3ヶ月以内のHBs抗原検査陰性。 （HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性の場合、HBV DNA検査は陰性でなければならない；かつ、B型肝炎サーベイランスを開始する必要がある（研究治療期間中は月1回のHBs抗原およびHBV DNA検査、および治療中止後少なくとも12週ごとに研究治療期間中）。 さらに、抗ウイルス予防は研究治療の初回投与前に開始し、研究治療完了後12ヶ月まで継続する必要がある）
  7. 登録前3ヶ月以内のHCV陰性血清学、またはHCV血清学陽性の場合はHCV RNA陰性
  8. フランス国民社会保険制度に加入していること（登録済みまたはその制度の受益者であること）。 AME（国家医療支援）の患者は対象となる

除外基準：

  1. クリオグロブリン血症に関連しない血管炎
  2. 非活動性クリオグロブリン血症血管炎
  3. 登録前3ヶ月以内のシクロホスファミドまたはベリムマブによる治療

  4. 過去5年以内の悪性腫瘍（子宮頸部上皮内癌、切除された基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、および特定治療の適応がない低悪性度血液腫瘍を除く）。

    「CRYOBI」プロトコル、バージョン v1-2、2025年8月26日 11/68 この文書はDRCI/AP-HPの所有物です。 無断複製を禁じます。 バージョン4.0、2019年5月31日付 子宮頸部上皮内癌および皮膚扁平上皮癌は、研究登録前に適切に治療されている必要がある。

  5. 活動性結核、ニューモシスチス、サイトメガロウイルス、または調査医が適切に管理されていない、またはリスクと判断する活動性感染症
  6. オビヌツズマブの経静脈投与によるアナフィラキシー反応の既往
  7. 不安定または高リスクの心臓状態、例：最近（＜6ヶ月）の心筋梗塞または不安定狭心症、代償不全（NYHA III-IV）心不全、臨床的に有意な制御されていない不整脈、または調査医の判断でオビヌツズマブ点滴に容認できないリスクをもたらす心臓状態
  8. 妊娠中または授乳中の女性、または30ヶ月以内に妊娠を希望する女性。すべての妊娠可能な女性（WOCBP）は治療前に陰性の妊娠検査が必要であり、同意日から最終オビヌツズマブ点滴後18ヶ月まで、禁欲または効果的な避妊法の使用により、高い効果的な避妊を維持することに同意しなければならない：排卵抑制を伴う併用（エストロゲンおよびプロゲスチン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）；排卵抑制を伴うプロゲスチンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋込）；子宮内避妊器具（IUD）；子宮内ホルモン放出システム（IUS）；両側卵管閉塞；パートナーの精管切除
  9. 好中球 ＜ 1000/mm3 または 血小板 ＜ 50000/mm3
  10. 登録前30日以内の生ワクチン接種
  11. 後見または保佐下にある患者、保護された成人、または同意できない患者
  12. 進行性多巣性白質脳症
  13. 他の介入研究への参加

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：非感染性活動性クリオグロブリン血症血管炎の成人患者
薬：オビヌツズマブ
オビヌツズマブは、週0および週2に1000ミリグラム（mg）を静脈内投与します

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
完全な臨床的奏効
時間枠：6か月後
ベースライン時に関与していたすべての影響を受けた臓器の寛解と、重篤な臨床的再発がない状態でのコルチコステロイド離脱
6か月後

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有害な臨床事象の頻度
時間枠：12週間時点で
有害な臨床事象の頻度と重症度
12週間時点で
有害臨床事象の頻度
時間枠：24週時点で
有害臨床事象の頻度と重症度
24週時点で
有害な臨床事象の頻度
時間枠：48週目に
有害な臨床事象の頻度と重症度
48週目に
コルチコステロイド離脱（プレドニゾン0 mg/日）による完全臨床奏効、部分奏効、無奏効の患者割合
時間枠：12週目で
12週目で
副腎皮質ステロイド（プレドニゾン0 mg/日）の減量による完全臨床反応、部分反応、および無臨床反応を示した患者の割合
時間枠：24週目に
24週目に
コルチコステロイド離脱（プレドニゾン0 mg/日）による完全臨床反応、部分反応、および臨床反応なしの患者率
時間枠：48週間で
48週間で
完全腎寛解を達成した患者の割合
時間枠：12週間後
診断時にGFR＜60 mL/min/1.73m²の場合は、蛋白尿＜0.5g/24時間または蛋白尿/クレアチニン尿＜50 mg/mmol、かつGFRの改善＞20％と定義され、診断時にGFR≥60 mL/min/1.73m²の場合はGFR＞60 mL/min/1.73m²と定義されます。
12週間後
完全腎寛解を達成した患者の割合
時間枠：24週目で
蛋白尿 < 0.5g/24h または蛋白尿/クレアチニン尿 < 50 mg/mmol、および診断時にGFR < 60 mL/min/1.73m²の場合はGFRの改善 > 20%、診断時にGFR ≥ 60 mL/min/1.73m²の場合はGFR > 60 mL/min/1.73m²と定義される。
24週目で
完全腎寛解を達成した患者の割合
時間枠：48週目で
診断時のGFRが＜60 mL/min/1.73 m²の場合は、尿蛋白＜0.5g/24hまたは尿蛋白/尿クレアチニン比＜50 mg/mmol、かつGFRの改善＞20%と定義され、診断時のGFRが≥60 mL/min/1.73 m²の場合は、GFR＞60 mL/min/1.73 m²と定義される。
48週目で
クリオグロブリン血症のない患者の割合
時間枠：12週間目に
12週間目に
クリオグロブリン血症のない患者の割合
時間枠：24週目に
24週目に
クリオグロブリン血症のない患者の割合
時間枠：48週時点で
48週時点で
リウマトイド因子活性のない患者の割合
時間枠：12週間目
12週間目
リウマトイド因子活性のない患者の割合
時間枠：24週時
24週時
リウマトイド因子活性のない患者の割合
時間枠：48週目に
48週目に
正常なC4補体レベルを有する患者の割合
時間枠：12週目に
12週目に
正常なC4補体レベルの患者の割合
時間枠：24週目に
24週目に
正常なC4補体レベルの患者の割合
時間枠：48週目に
48週目に
早期治療失敗の患者率
時間枠：4週目に
臨床反応の欠如として定義される
4週目に
臨床的再発（重症または非重症）の累積発生率
時間枠：最大144週間
クリオグロブリン血症性血管炎に起因する症状の再発によって定義される
最大144週間
重症臨床的再発の累積発生率
時間枠：最大144週間

重症再発は、以下の兆候のいずれかが出現または再出現した場合に定義されます：

  • 組織喪失を伴う広範な皮膚壊死
  • 血管炎の特異的心臓障害（EKG、トロポニンおよび/またはMRIにより記録）
  • 血管炎の特異的消化器障害（画像診断および/または内視鏡により記録）
  • 血管炎に特異的な中枢神経系障害（脳MRIにより記録）
  • 臨床的に2つ以上の神経幹の非対称性運動障害により定義される多発単神経炎（筋電図により記録）
  • 血清クレアチニン値が通常値から倍増、またはCKD-EPIによる糸球体濾過率が30ml/min/1.73m2未満（過去のクレアチニン値の既往がない場合）により定義される重症腎障害
最大144週間
軽度または中等度の臨床的再発の累積発生率
時間枠：最大144週間
  • 紫斑の出現または再出現
  • 関節炎
  • 筋電図で確認された感覚性ニューロパチー
  • 糸球体腎炎（他の原因を除外した後の蛋白尿>1g/24時間）
最大144週間
プレドニゾンの累積投与量
時間枠：24週目に
24週目に
プレドニゾンの累積投与量
時間枠：48週目に
48週目に
バーミンガム血管炎症活動スコア（BVAS）活動スコア変動
時間枠：最大12週間

疾患活動性を定量化するために使用される標準化された臨床ツールです。 0から63の範囲で評価されます。 BVASの値が高いほど、血管炎の活動性と重症度が高くなります。

ベースラインからの変化を評価
最大12週間
バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）の活動性スコア変動
時間枠：最長24週間

疾患活動性を定量化するために使用される標準化された臨床ツール。 スコアは0から63まで変化します。 BVASが高いほど、血管炎はより活動的で重症です。

ベースラインからの変化を評価
最長24週間
バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）活動性スコア変動
時間枠：最大48週間

疾患活動性を定量化するために使用される標準化された臨床ツールです。 スコアは0から63まで変化します。 BVASが高いほど、血管炎の活動性と重症度が高くなります。

ベースラインからの変化を評価
最大48週間
スコアSF-36の身体的要約コンポーネントの変動
時間枠：最大24週間
SF-36は、複数の領域にわたる全体的な健康関連QOL（生活の質）を評価します。 各領域は0から100で採点されます。 0 = 最悪の健康状態 100 = 最良の健康状態 ベースラインから評価されます。
最大24週間
スコアSF-36の身体的要約コンポーネントの変動
時間枠：最大48週間
SF-36は、複数の領域にわたる全体的な健康関連の生活の質を評価します。 各領域は0から100で採点されます。 0 = 最悪の健康状態 100 = 最良の健康状態 ベースラインから評価されます。
最大48週間
SF-36スコアの精神的要約コンポーネントの変動
時間枠：最大24週間
SF-36は、複数の領域にわたる全体的な健康関連QOLを評価します。 各領域は0から100でスコア化されます。 0 = 最悪の健康状態 100 = 最良の健康状態 ベースラインから評価されます。
最大24週間
SF-36スコアの精神的要約コンポーネントの変動
時間枠：最大48週間
SF-36は、複数の領域にわたる健康関連の全体的な生活の質を評価します。 各領域は0から100でスコア化されます。 0 = 可能な限り最悪の健康状態、100 = 可能な限り最良の健康状態 ベースラインから評価されます。
最大48週間
累積感染率（重症または非重症）
時間枠：最大48週間
ベースラインから
最大48週間
重度感染の累積発生率
時間枠：最長48週間

ベースラインから

以下のいずれかにより定義される重篤な感染症：

  • 結核、ニューモシスチス、またはサイトメガロウイルス、
  • 入院を要するもの

  • 生命を脅かすまたは死亡に至るもの

    - 進行性多巣性白質脳症。

  • PMLが確認された場合、試験薬は中止すべきであり、免疫抑制療法の中止を検討すべきである。

    • 腫瘍
    • 重篤な過敏症または輸液反応 ≥ CTCAEグレード3
    • 治験責任医師が試験薬との関連性が確実、可能性あり、またはおそらく関連すると考える、臨床的に有意で潜在的に生命を脅かす（グレード4）有害事象（AE）。
最長48週間
非重症感染の累積発生率
時間枠：最大48週間
ベースラインからの「重症感染症」の定義を満たさない感染症
最大48週間
非感染性合併症（がん、リンパ腫、心血管イベント：脳卒中、心筋梗塞、腎代替療法、…）の累積発生率
時間枠：最大48週間
ベースラインから
最大48週間
ガンマグロブリンおよびCD19+ B細胞レベルの変動
時間枠：最大12週間
ベースラインから
最大12週間
γグロブリンレベルの変動
時間枠：最大24週間
ベースラインから
最大24週間
ガンマグロブリンレベルの変動
時間枠：最大48週間
ベースラインから
最大48週間
全生存期間
時間枠：最大144週間
ベースラインから
最大144週間
CD19陽性B細胞レベルの変動
時間枠：最大24週間
ベースラインから
最大24週間
CD19+ B細胞レベルの変動
時間枠：最大48週間
ベースラインから
最大48週間

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2026年1月30日

一次修了 (推定)

2028年5月31日

研究の完了 (推定)

2028年9月30日

試験登録日

最初に提出

2025年11月18日

QC基準を満たした最初の提出物

2025年11月25日

最初の投稿 (実際)

2025年12月5日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2026年8月31日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2026年8月27日

最終確認日

2026年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • APHP230848

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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