リファンピシン耐性結核に対する革新的な短縮・全経口・精密治療レジメンの開発：BLMZ中国コホート (INSPIRE-BLMZ)
リファンピシン耐性結核に対する革新的な短期・全経口・精密治療レジメン：BLMZ中国コホート
この臨床試験の目的は、12歳以上の中国人参加者において、経口投与のみの短期治療レジメンであるBLMZレジメンが、リファンピシン耐性結核（RR-TB）を治療できるかどうかを学ぶことです。 この試験が答えようとする主な質問は以下の通りです：
BLMZレジメン開始から18ヶ月後に良好な転帰を示した参加者の割合はどのくらいか？ 治療期間中のグレード3以上の有害事象および重篤な有害事象の発生率によって測定される、BLMZレジメンの安全性プロファイルはどのようなものか？ これは単群研究であるため、比較群はありません。 研究者は、研究結果を過去のデータと比較して、BLMZレジメンが中国人集団において十分な有効性と安全性を示すかどうかを確認します。
参加者は以下のことを行います：
結核菌および薬剤耐性の検査を含む、適格性を確認するためのスクリーニング検査を受ける。
9ヶ月間、経口でBLMZレジメン（ベダキリン、リネゾリド、モキシフロキサシン／レボフロキサシン、ピラジナミド）を投与される。
9ヶ月間の治療期間中および治療後の15ヶ月間の追跡調査期間中（治療開始から24ヶ月後まで）、安全性評価、薬剤の補充、検査（例えば、痰検査、血液検査、心電図、CTスキャン）のために定期的に診察に通う。
調査の概要
詳細な説明
研究の根拠と背景：
結核（TB）は依然として重大な地球規模の健康上の脅威であり、リファンピシン耐性結核（RR-TB）は、治療期間の長期化、高い毒性、および最適とは言えない成功率により、特に深刻な課題となっています。 中国における標準治療は歴史的に18〜20か月間のレジメンが用いられてきましたが、世界保健機関（WHO）は最近、より短期間の全経口レジメンを承認しました。 ベダキリン（B）、リネゾリド（L）、モキシフロキサシン（M）、ピラジナミド（Z）からなるBLMZレジメンは、グローバルendTB試験において高い有効性（良好な転帰率89%）を示しました。 しかし、中国集団におけるその適用と成績に関する前向きデータは不足しています。 本研究は、中国のRR-TBコホートにおいて9か月間のBLMZレジメンの有効性、安全性、実現可能性を前向きに評価することで、このエビデンスのギャップを埋め、国の政策と臨床実践に情報を提供することを目的としています。
研究デザイン：
これは前向き、多施設共同、単群、非盲検、介入研究です。 本研究は、事前に設定された成功閾値を用いて主要な有効性評価項目を評価するためのベイズ統計フレームワークを採用しています。 endTB研究（BLMZ群）からの歴史的データは、パワープライアモデルを用いて統合され、統計分析を強化し、計画されたサンプルサイズでより頑健な推論を可能にします。
介入：
参加者は全経口BLMZレジメンを合計9か月間投与されます。 レジメンは以下の通りです：
- ベダキリン（BDQ）：最初の2週間は400 mgを1日1回、その後9か月間の残りの期間は200 mgを週3回。
- リネゾリド（LZD）：最初の4か月間は600 mgを1日1回、その後残りの5か月間は300 mgを1日1回（または間欠投与）に減量。不耐性の場合には早期調整の規定あり。
- モキシフロキサシン（MFX）：400 mgを1日1回。 MFXが入手不能、不耐性、または耐性の場合には、レボフロキサシン（LFX）を体重ベースの用量（35-49.9 kgは750 mg、≥50 kgは1000 mg）で代替可能。
- ピラジナミド（PZA）：体重ベースの用量（30-34.9 kgは750 mg、35-49.9 kgは1000 mg、≥50 kgは1500 mg）を1日1回投与。
薬剤用量は事前に設定された体重帯に応じて調整されます。 特定の条件下（例：2か月時点での培養陽性、9か月時点での空洞未閉鎖）では、治療は最大11か月まで延長される場合があります。
研究対象集団と追跡調査：
本研究は、細菌学的に確認された肺RR-TBで、フルオロキノロンに感受性のある、年齢≥12歳の参加者を約120名募集します。 参加者は、未治療または薬剤感受性TBの既往治療歴がある場合があります。
各参加者の研究期間は24か月で、以下の期間で構成されます：
スクリーニング期間：最大4週間。 治療期間：9か月（最大11か月まで延長可能）。毎月の対面訪問で、臨床的、細菌学的（喀痰塗抹および培養）、および安全性評価（血液学、生化学、電解質、視力、末梢神経障害スクリーニング、12誘導心電図を含む）を実施。 胸部CTスキャンは、ベースライン、5か月時、8か月時に実施。
治療後追跡期間：15か月間。24か月まで四半期ごとに訪問。 追跡調査は、主に再発検出のための喀痰培養を通じて、長期的な有効性と安全性に焦点を当てます。
主要な技術的・運営上の考慮事項：
- 転帰の定義：9か月、18か月、24か月時点での良好および不良転帰は、細菌学的結果、治療変更、および臨床状態の複合指標に基づき厳密に定義され、現代のTB試験基準に沿っています。
- 安全性モニタリング：包括的な安全性管理計画が策定されています。 特別な注意は、肝毒性、QT間隔延長、視神経障害、末梢神経障害を含む特別関心有害事象（AESI）に向けられ、事前定義されたグレーディングと報告手順があります。
- 併用薬制限：プロトコルは、薬物相互作用と重複毒性を最小限に抑えるため、強力なCYP3A4誘導薬/阻害薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、著しいQT延長または骨髄抑制を引き起こすことが知られている薬剤の使用を明示的に禁止しています。
- 非遵守と中断の管理：プロトコルは一時的な治療中断を認め、永久的な中止の基準を定義しています。 遵守を促進するための戦略が実施され、中断が全体の治療期間に与える影響が明確に規定されています。
- 統計解析計画：主要解析は修正intent-to-treat（mITT）集団に対して実施されます。 成功のためのベイズ決定ルールは、18か月時点での真の良好転帰率が≥85%であるという事後確率が>0.95であることと定義されます。 シミュレーション研究が実施され、タイプIエラーを制御し、十分な統計的検出力を確保するための最適なサンプルサイズ（n=120）とパワープライア重み（ω=0.35）が決定されました。
- 品質保証：本研究は、医薬品の臨床試験の実施に関する基準（GCP）の原則に基づいて実施されます。 データ品質は、集中モニタリング、リスクベースの原データ検証、定期的な施設トレーニングと監視を通じて確保されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Naihui Chu, Medical Doctor, Professor
- 電話番号：0086-010-89509301
- メール：dongchu1994@sina.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Wenjuan Nie, Medical Doctor, Professor
- 電話番号：0086-010-89509301
- メール：94642975@qq.com
研究場所
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Xinjiang
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Aksu、Xinjiang、中国
- The Third People's Hospital in Aksou
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コンタクト：
- Renkui Gu, Medical Doctor
- 電話番号：17590696699
- メール：1690113@qq.com
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Hetian、Xinjiang、中国
- Hetian Prefecture Infectious Diseases Hospital
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コンタクト：
- Zhijun Duan, Medical Doctor
- 電話番号：18690359168
- メール：5707257444@qq.com
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Kashgar、Xinjiang、中国
- Center of Disease Prevention and Control in Kashi Area
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コンタクト：
- Mawlanjan Yimam, Medical Doctor
- 電話番号：0086-0998-2653212
- メール：572372243@qq.com
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コンタクト：
- Riwajidin Arslan, Medical Doctor
- 電話番号：0086-0998-2653212
- メール：1292962959@qq.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
適格基準：
- 参加者（または参加者に民事能力がない場合、その法定代理人）は、登録前にインフォームド・コンセント書（ICF）を自発的に署名すること。
- 参加者（および法定代理人）は、研究の全過程および介入期間を完了する意思があることを示すこと。
- 男性または女性、年齢12歳以上、体重30キログラム（kg）以上。
- 細菌学的に確認された肺結核であり、過去3ヶ月以内の分子学的または表現型薬剤感受性試験（DST）の結果がリファンピシン耐性、およびモキシフロキサシン（MFX）またはレボフロキサシン（LFX）の少なくとも1つに感受性であることを確認していること。
- スクリーニング期間中に採取された喀痰または気道洗浄液が結核菌培養陽性であり、DST結果がリファンピシン耐性、およびMFXまたはLFXの少なくとも1つに感受性を示していること。
- 妊娠可能な女性は妊娠しておらず（陰性の妊娠検査で確認）、自発的に妊娠検査に同意し、ICF署名時から研究治療終了後3ヶ月まで、高度に効果的な避妊法を使用する意思があること。
- 生殖可能な男性は、パートナーに対して効果的な避妊を確実にするため、コンドームまたは他の方法を使用すること。
- 授乳中の女性は、ICF署名時から研究治療終了後3ヶ月まで、授乳を中止する意思があること。
- HIV検査を自発的に受けること。結果が陽性の場合、抗レトロウイルス療法を自発的に受けること。
除外基準：
- ベダキリン（BDQ）またはリネゾリド（LZD）のいずれかの薬剤を30日以上過去に投与されたことがある。
- 研究者が判断する、併存する血行性播種性肺結核または重篤な肺外結核。
- 研究プロトコルで禁止されている薬剤を現在使用しており、研究者が患者の利益のために当該薬剤の継続を優先することが本研究への参加よりも重要であると判断する場合。
（注：研究者が本研究への参加の利益が高いと判断し、参加者の同意を得た場合、禁止薬剤は適切なウォッシュアウト期間を設けて中止すること。）
- プロトコル内のいずれかの薬剤に対する過敏症の既知の既往歴。
- 現在、他の治験薬臨床試験に参加している。
スクリーニング時に心血管疾患リスクが認められる場合：
- QTcF間隔 >450 ミリ秒（ms）。 （注：QTcF >450 msが検出された場合、スクリーニング期間中に1回の予定外再評価を許可する。）
- 登録前60日以内に臨床的に有意な不整脈の既往歴があり、研究者の判断により研究参加によりリスクが増加する可能性がある場合。
- 代償不全性心不全。
- 管理目標に達していない3度高血圧。
- 甲状腺機能異常。
- 血清カルシウム、マグネシウム、またはカリウム値異常。 （注：基礎疾患を伴わない単独の電解質異常は、是正治療後の再スクリーニングを検討してもよい。）
- 研究者が心血管疾患リスクをもたらすと判断するその他の状態。
- 視神経障害または末梢神経障害の既往歴があり、研究者の判断により研究期間中に進行／悪化する可能性がある、または研究参加に不適切である場合。
スクリーニング時に肝疾患の所見が認められる場合：
- 活動性ウイルス性肝炎：HBsAg陽性、またはHBeAg陽性かつHBV DNA陽性、またはHCV RNA検査陽性で、持続的または反復的なALT異常を伴う場合。
- 代償不全性肝硬変。
スクリーニング時に腎疾患の既往歴または腎疾患関連所見が認められる場合：
- 不安定または急速進行性腎疾患の既往歴。
- 中等度／重度の腎機能障害または末期腎疾患（eGFR < 60 mL/分/1.73 m²）。
- 血清クレアチニン（Cr）値が男性で133 µmol/L（1.5 mg/dL）以上、または女性で124 µmol/L（1.4 mg/dL）以上。
スクリーニング時にその他の検査値異常が認められる場合：
- ヘモグロビン値 < 8.0 g/dL。
- 血小板数 <75,000 /mm³。
- 絶対好中球数（ANC） <1000 /mm³。
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限（ULN）の3倍を超える。
- 総ビリルビンがULNの2倍を超える、またはULNの1.5倍を超え、他の肝酵素異常を伴う場合。
- アルブミン <30 g/L。
- 妊娠中または授乳中。
- 研究者の判断により、参加者が研究に不適切、またはプロトコルに従えないと判断されるその他の状態（例：重篤な精神障害、神経学的状態、物質乱用）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験群
全参加者は、介入セクションで説明されているように、TB研究終了後、合計9ヶ月間、経口専用でより短期間のBLMZレジメンを受けます。
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このレジメンは、体重に応じて用量を調整した以下の4つの薬剤で構成されています： ベダキリン（BDQ）：
リネゾリド（LZD）：
モキシフロキサシン（MFX）： - 9ヶ月間の治療を通じて、経口投与、1日1回、400 mg。 ピラジナミド（PZA）： - 経口投与、1日1回、体重ベースの用量：体重30-34.9 kgの参加者は750 mg、体重35-49.9 kgの参加者は1000 mg、体重≥50 kgの参加者は1500 mg。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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良好な転帰を示した参加者の割合
時間枠：治療開始から18か月後
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良好な転帰：参加者は、不良転帰の基準を一切満たさず、かつ以下の主要基準を満たす場合に良好な転帰と見なされます：治療開始後16～18ヶ月の間に最終培養が得られ、連続した2回の喀痰培養が陰性であること。 不良転帰：以下のいずれかが発生した場合、転帰は不良と分類されます：
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治療開始から18か月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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良好な転帰を得た参加者の割合
時間枠：治療開始から9か月後
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治療開始から9か月後
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良好な転帰を示した参加者の割合
時間枠：治療開始後24ヶ月
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治療開始後24ヶ月
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喀痰陰転化を達成した参加者の割合
時間枠：治療開始から2ヶ月
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治療開始から2ヶ月
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喀痰陰転化までの時間
時間枠：治療開始から9か月後
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治療開始から9か月後
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グレード3以上の有害事象および重篤な有害事象の発生率
時間枠：治療開始後24ヶ月
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測定基準として
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治療開始後24ヶ月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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