Innovation af Kortere, Fuldt Orale, Præcise Behandlingsregimer for Rifampicin-resistent Tuberkulose: BLMZ Kinesisk Kohorte (INSPIRE-BLMZ)

Studiets Rationale og Baggrund:

Tuberkulose (TB) forbliver en betydelig global sundhedstrussel, hvor Rifampicin-resistent TB (RR-TB) udgør en særlig alvorlig udfordring på grund af langvarige behandlingsperioder, høj toksicitet og suboptimale succesrater. Mens standardbehandlingen i Kina historisk set har involveret 18-20 måneders regimer, har Verdenssundhedsorganisationen (WHO) for nylig godkendt kortere, helt orale regimer. BLMZ-regimet, som består af Bedaquilin (B), Linezolid (L), Moxifloxacin (M) og Pyrazinamid (Z), viste høj effektivitet (89 % gunstigt udfald) i det globale endTB-forsøg. Imidlertid mangler der prospektive data om dets anvendelse og præstation i den kinesiske befolkning. Dette studie har til formål at overbygge dette evidenshul ved prospektivt at evaluere effektiviteten, sikkerheden og gennemførligheden af det 9-måneders BLMZ-regime i en kinesisk RR-TB-kohorte, og dermed informere national politik og klinisk praksis.

Studiedesign:

Dette er et prospektivt, multicentrisk, enkelt-arm, åbent mærket, interventionelt studie. Studiet anvender en Bayesiansk statistisk ramme med en foruddefineret succesgrænse til evaluering af den primære effektendepunkt. Historiske data fra endTB-studiet (BLMZ-armen) vil blive inkorporeret ved hjælp af en power prior-model for at forbedre den statistiske analyse, hvilket muliggør mere robust inference med den planlagte stikprøvestørrelse.

Intervention:

Deltagere vil modtage det helt orale BLMZ-regime i alt 9 måneder. Regimet består af:

• Bedaquilin (BDQ): 400 mg én gang dagligt i 2 uger, efterfulgt af 200 mg tre gange om ugen for resten af den 9-måneders behandling.
• Linezolid (LZD): 600 mg én gang dagligt i de første 4 måneder, efterfulgt af en dosisreduktion til 300 mg én gang dagligt (eller intermitterende dosering) i de resterende 5 måneder, med bestemmelser for tidligere justering i tilfælde af intolerance.
• Moxifloxacin (MFX): 400 mg én gang dagligt. I tilfælde af MFX-utilgængelighed, intolerance eller resistens, kan det erstattes med Levofloxacin (LFX) i en vægtbaseret dosis (750 mg for 35-49,9 kg, 1000 mg for ≥50 kg).
• Pyrazinamid (PZA): Administreres i en vægtbaseret dosis (750 mg for 30-34,9 kg, 1000 mg for 35-49,9 kg, 1500 mg for ≥50 kg) én gang dagligt.

Lægemiddeldoser justeres i henhold til foruddefinerede vægtbånd. Behandlingen kan forlænges til maksimalt 11 måneder under specifikke betingelser (f.eks. positiv kultur i måned 2, ikke-lukket kavitet i måned 9).

Studiepopulation og Opfølgning:

Studiet vil rekruttere cirka 120 deltagere på ≥12 år med bakteriologisk bekræftet pulmonal RR-TB, som er modtagelige over for fluorokinoloner. Deltagere kan enten være behandlingsnaive eller tidligere behandlet for lægemiddelfølsom TB.

Studiets varighed for hver deltager er 24 måneder, bestående af:

Screeningsperiode: Op til 4 uger. Behandlingsperiode: 9 måneder (forlængeligt til 11 måneder), med månedlige besøg på stedet til kliniske, bakteriologiske (sputumudstryg og kultur) og sikkerhedsvurderinger (inklusive hematologi, biokemi, elektrolytter, synsskarphed, screening for perifer neuropati og 12-leds EKG). Bryst-CT-scanninger udføres ved baseline, måned 5 og måned 8.

Opfølgningsperiode efter behandling: 15 måneder, med kvartalsvise besøg indtil måned 24. Opfølgning fokuserer på langtidseffektivitet og sikkerhed, primært gennem sputumkultur til detektion af tilbagefald.

Vigtige Tekniske og Operationelle Overvejelser:

1. Udfaldsdefinitioner: Gunstige og ugunstige udfald ved 9, 18 og 24 måneder er strengt defineret baseret på en sammensætning af bakteriologiske resultater, behandlingsændringer og klinisk status, i overensstemmelse med nutidige TB-forsøgsstandarder.
2. Sikkerhedsovervågning: En omfattende sikkerhedsstyringsplan er på plads. Særlig opmærksomhed gives til Særligt Interessante Bivirkninger (AESI), herunder hepatotoksicitet, QT-intervallforlængelse, optisk neuropati og perifer neuropati, med foruddefinerede graderings- og rapporteringsprocedurer.
3. Begrænsninger for Samtidig Medicinering: Protokollen forbyder eksplicit anvendelse af stærke CYP3A4-inducere/inhibitorer, monoaminoxidasehæmmere, lægemidler kendt for at forårsage betydelig QT-forlængelse eller knoglemarghæmning, for at minimere lægemiddel-lægemiddel-interaktioner og overlappende toksiciteter.
4. Håndtering af Non-Adhærens og Afbrydelser: Protokollen tillader midlertidige behandlingsafbrydelser og definerer kriterier for permanent afbrydelse. Strategier for at fremme adhærens implementeres, og indvirkningen af afbrydelser på den samlede behandlingsvarighed er klart specificeret.
5. Statistisk Analyseplan: Den primære analyse vil blive udført på den modificerede Intent-to-Treat (mITT) population. Den Bayesianske beslutningsregel for succes er defineret som en posterior sandsynlighed >0,95 for, at den sande gunstige udfaldsrate ved 18 måneder er ≥85 %. Et simuleringsstudie blev udført for at bestemme den optimale stikprøvestørrelse (n=120) og power prior-vægten (ω=0,35) for at kontrollere type I-fejl og sikre tilstrækkelig statistisk styrke.
6. Kvalitetssikring: Studiet vil blive gennemført under principperne for Good Clinical Practice (GCP). Datakvalitet sikres gennem centraliseret overvågning, risikobaseret kilde-dataværifikation og regelmæssig stedstræning og tilsyn.