A rífampicin-rezisztens tuberkulózis rövidebb, teljesen orális, pontosan szabályozott kezelési protokolljának innovációja: BLMZ kínai kohorsz (INSPIRE-BLMZ)

A vizsgálat indoklása és háttér:

A tuberkulózis (TB) továbbra is jelentős globális egészségügyi fenyegetést jelent, a rifampicin-rezisztens TB (RR-TB) pedig különösen súlyos kihívást jelent a hosszú kezelési idő, a magas toxicitás és a nem optimális sikerarányok miatt. Bár Kína szabványos gyógykezelése történelmileg 18-20 hónapos kezelési protokollokat foglalt magában, a Világ Egészségügyi Szervezete (WHO) nemrégiben támogatta a rövidebb, teljesen orális kezelési protokollokat. A BLMZ protokoll, amely Bedaquiline (B), Linezolid (L), Moxifloxacin (M) és Pyrazinamide (Z) kombinációjából áll, magas hatékonyságot mutatott (89% kedvező eredmény) a globális endTB vizsgálatban. Azonban a kínai populációban való alkalmazására és teljesítményére vonatkozó prospektív adatok hiányoznak. Ez a vizsgálat célja, hogy áthidalja ezt a bizonyítéki hiányt a 9 hónapos BLMZ protokoll hatékonyságának, biztonságosságának és megvalósíthatóságának prospektív értékelésével egy kínai RR-TB kohorszban, ezáltal tájékoztatva a nemzeti politikát és a klinikai gyakorlatot.

Vizsgálati tervezés:

Ez egy prospektív, multicentrikus, egykaros, nyílt címkéjű, intervenciós vizsgálat. A vizsgálat Bayes-i statisztikai keretrendszert alkalmaz egy előre meghatározott siker-küszöbbel az elsődleges hatékonysági végpont értékeléséhez. A históriai adatokat az endTB vizsgálatból (BLMZ kar) egy power prior modell segítségével építik be a statisztikai elemzés fokozása érdekében, lehetővé téve a robusztusabb következtetéseket a tervezett mintamérettel.

Intervenció:

A résztvevők a teljesen orális BLMZ protokollt kapják összesen 9 hónapig. A protokoll a következőkből áll:

• Bedaquiline (BDQ): 400 mg naponta egyszer 2 hétig, majd 200 mg heti háromszor a maradék 9 hónapos kezelés alatt.
• Linezolid (LZD): 600 mg naponta egyszer az első 4 hónapban, majd az adag csökkentése 300 mg naponta egyszerre (vagy szakaszos adagolás) a maradék 5 hónapra, előrelátásokkal a korábbi beállításra intolerancia esetén.
• Moxifloxacin (MFX): 400 mg naponta egyszer. MFX hiányában, intoleranciában vagy rezisztenciában esetén helyettesíthető Levofloxacinnal (LFX) testsúly alapú adaggal (750 mg 35-49,9 kg-ra, 1000 mg ≥50 kg-ra).
• Pyrazinamide (PZA): Testsúly alapú adagban alkalmazva (750 mg 30-34,9 kg-ra, 1000 mg 35-49,9 kg-ra, 1500 mg ≥50 kg-ra) naponta egyszer.

A gyógyszerek adagjait előre meghatározott testsúly-sávok szerint állítják be. A kezelés maximum 11 hónapig meghosszabbítható specifikus feltételek mellett (pl. pozitív tenyésztés a 2. hónapban, nem lezárt üreg a 9. hónapban).

Vizsgálati populáció és követés:

A vizsgálat kb. 120 résztvevőt fog felvenni, ≥12 éveseket, bakteriológiailag igazolt pulmonalis RR-TB-vel, akik fluoroquinolonokra érzékenyek. A résztvevők lehetnek kezelés nélküliek vagy korábban gyógyszerérzékeny TB-re kezelve.

A vizsgálat időtartama minden résztvevőnél 24 hónap, amely tartalmazza:

Szűrési időszak: Akár 4 hét. Kezelési időszak: 9 hónap (meghosszabbítható 11 hónapra), havi helyszíni látogatásokkal klinikai, bakteriológiai (köpet kenet és tenyésztés) és biztonsági értékelésekhez (beleértve hematológiát, biokémiát, elektrolitokat, látóélességet, perifériás neuropátia szűrést és 12-csatornás EKG-t). Mellkas CT vizsgálatok történnek a kiinduláskor, az 5. hónapban és a 8. hónapban.

Kezelés utáni követési időszak: 15 hónap, negyedéves látogatásokkal a 24. hónapig. A követés a hosszú távú hatékonyságra és biztonságosságra összpontosít, elsősorban köpet tenyésztéssel a relapszus észleléséhez.

Kulcsfontosságú technikai és operatív megfontolások:

1. Eredménydefiníciók: A kedvező és kedvezőtlen eredményeket a 9., 18. és 24. hónapban szigorúan definiálják a bakteriológiai eredmények, a kezelés módosításai és a klinikai állapot kombinációja alapján, összhangban a kortárs TB vizsgálati szabványokkal.
2. Biztonságfigyelés: Egy átfogó biztonságirányítási terv létezik. Különös figyelmet fordítanak a Különleges Érdeklődésű Mellékhatásokra (AESI), beleértve a hepatotoxicitást, a QT intervallum meghosszabbodást, az optikus neuropátiát és a perifériás neuropátiát, előre meghatározott osztályozási és jelentési eljárásokkal.
3. Egyidejű gyógyszer korlátozások: A protokoll kifejezetten tiltja az erős CYP3A4 indukálók/gátlók, a monoamin-oxidáz gátlók, a jelentős QT meghosszabbodást vagy csontvelő-szuppressziót okozó gyógyszerek használatát, hogy minimalizálják a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat és átfedő toxicitásokat.
4. Nem betartás és megszakítások kezelése: A protokoll lehetővé teszi az ideiglenes kezelés megszakításokat és meghatározza a végleges abbahagyás kritériumait. Stratégiákat alkalmaznak a betartás előmozdítására, és a megszakítások hatása a teljes kezelési időtartamra egyértelműen meghatározott.
5. Statisztikai elemzési terv: Az elsődleges elemzést a módosított Szándék szerint Kezelt (mITT) populáción végezzük. A siker Bayes-i döntési szabálya definiálva van, mint >0,95 posterior valószínűség, hogy a valódi kedvező eredmény arány a 18. hónapban ≥85%. Egy szimulációs vizsgálatot végeztek az optimális mintaméret (n=120) és a power prior súly (ω=0,35) meghatározására a I. típusú hiba kontrollálásához és a megfelelő statisztikai erő biztosításához.
6. Minőségbiztosítás: A vizsgálat a Jó Klinikai Gyakorlat (GCP) elvei szerint zajlik. Az adatminőséget központosított monitorozással, kockázatalapú forrásadat-verifikációval és rendszeres helyszíni képzéssel és felügyelettel biztosítják.