Innovativt kortare, helt oralt, precisionsanpassat behandlingsregim för rifampicinresistent tuberkulos: BLMZ kinesiska kohorten (INSPIRE-BLMZ)

Studiens motivering och bakgrund:

Tuberkulos (TB) förblir ett betydande globalt hälsoproblem, med rifampicinresistent TB (RR-TB) som utgör en särskilt allvarlig utmaning på grund av långa behandlingstider, hög toxicitet och suboptimala framgångsprocent. Även om standardvården i Kina historiskt sett har inneburit 18–20 månaders behandlingsregimer, har Världshälsoorganisationen (WHO) nyligen godkänt kortare, helt orala regimer. BLMZ-regimen, som består av Bedaquilin (B), Linezolid (L), Moxifloxacin (M) och Pyrazinamid (Z), visade hög effektivitet (89 % gynnsamt utfall) i den globala endTB-studien. Det saknas dock prospektiva data om dess tillämpning och resultat i den kinesiska populationen. Denna studie syftar till att överbrygga detta kunskapsgap genom att prospektivt utvärdera effektiviteten, säkerheten och genomförbarheten av den 9-månaders BLMZ-regimen i en kinesisk RR-TB-kohort, och därmed informera nationell policy och klinisk praxis.

Studiedesign:

Detta är en prospektiv, multicentrisk, enarms-, öppen, interventionsstudie. Studien använder ett bayesianskt statistiskt ramverk med ett förutbestämt framgångströskelvärde för att utvärdera den primära effektendpunkten. Historiska data från endTB-studien (BLMZ-armen) kommer att införlivas med hjälp av en power prior-modell för att förstärka den statistiska analysen, vilket möjliggör mer robusta slutsatser med den planerade urvalsstorleken.

Intervention:

Deltagarna kommer att få den helt orala BLMZ-regimen under totalt 9 månader. Regimen består av:

• Bedaquilin (BDQ): 400 mg en gång dagligen i 2 veckor, följt av 200 mg tre gånger i veckan under resten av den 9-månaders behandlingen.
• Linezolid (LZD): 600 mg en gång dagligen under de första 4 månaderna, följt av en dosreducering till 300 mg en gång dagligen (eller intermittent dosering) under de återstående 5 månaderna, med möjlighet till tidigare justering vid intolerans.
• Moxifloxacin (MFX): 400 mg en gång dagligen. Vid otillgänglighet, intolerans eller resistens mot MFX kan den ersättas med Levofloxacin (LFX) i en viktbaserad dos (750 mg för 35–49,9 kg, 1000 mg för ≥50 kg).
• Pyrazinamid (PZA): Administreras i en viktbaserad dos (750 mg för 30–34,9 kg, 1000 mg för 35–49,9 kg, 1500 mg för ≥50 kg) en gång dagligen.

Läkemedelsdoserna justeras enligt förutbestämda viktintervall. Behandlingen kan förlängas till maximalt 11 månader under specifika förhållanden (t.ex. positiv kultur i månad 2, oöppen kavitet i månad 9).

Studiepopulation och uppföljning:

Studien kommer att rekrytera cirka 120 deltagare i åldern ≥12 år med bakteriologiskt bekräftad pulmonell RR-TB som är känsliga för fluorokinoloner. Deltagarna kan vara antingen behandlingsnaiva eller tidigare behandlade för läkemedelskänslig TB.

Studieperioden för varje deltagare är 24 månader, bestående av:

Urvalsperiod: Upp till 4 veckor. Behandlingsperiod: 9 månader (förlängningsbart till 11 månader), med månatliga besök på plats för kliniska, bakteriologiska (sputumprov och odling) och säkerhetsutvärderingar (inklusive hematologi, biokemi, elektrolyter, synskärpa, screening för perifer neuropati och 12-avlednings EKG). Bröst-CT-skanningar utförs vid baslinjen, månad 5 och månad 8.

Uppföljningsperiod efter behandling: 15 månader, med kvartalsvisa besök fram till månad 24. Uppföljningen fokuserar på långsiktig effektivitet och säkerhet, främst genom sputumodling för detektion av återfall.

Viktiga tekniska och operativa överväganden:

1. Resultatdefinitioner: Gynnsamma och ogynnsamma resultat vid 9, 18 och 24 månader är rigoröst definierade baserat på en kombination av bakteriologiska resultat, behandlingsmodifieringar och klinisk status, i linje med samtida TB-studiestandarder.
2. Säkerhetsövervakning: En omfattande säkerhetshanteringsplan finns på plats. Särskild uppmärksamhet ges till särskilt intressanta biverkningar (AESI), inklusive hepatotoxicitet, QT-förlängning, optisk neuropati och perifer neuropati, med förutbestämda graderings- och rapporteringsprocedurer.
3. Begränsningar för samtidig medicinering: Protokollet förbjuder uttryckligen användning av starka CYP3A4-inducerare/hämmare, monoaminoxidashämmare, läkemedel som är kända för att orsaka betydande QT-förlängning eller benmärgssuppression, för att minimera läkemedelsinteraktioner och överlappande toxiciteter.
4. Hantering av bristande följsamhet och avbrott: Protokollet tillåter tillfälliga behandlingsavbrott och definierar kriterier för permanent avbrott. Strategier för att främja följsamhet implementeras, och effekten av avbrott på den totala behandlingstiden specificeras tydligt.
5. Statistisk analysplan: Den primära analysen kommer att genomföras på den modifierade intention-to-treat-populationen (mITT). Den bayesianska beslutsregeln för framgång definieras som en posterior sannolikhet >0,95 att den sanna andelen gynnsamma utfall vid 18 månader är ≥85 %. En simuleringsstudie genomfördes för att fastställa den optimala urvalsstorleken (n=120) och power prior-vikten (ω=0,35) för att kontrollera typ I-fel och säkerställa tillräcklig statistisk styrka.
6. Kvalitetssäkring: Studien kommer att genomföras enligt principerna för god klinisk praxis (GCP). Datakvalitet säkerställs genom centraliserad övervakning, riskbaserad källdatavalidering och regelbunden utbildning och tillsyn på plats.