Innovation d'un régime de traitement plus court, entièrement oral et précisé pour la tuberculose résistante à la rifampicine : cohorte chinoise BLMZ (INSPIRE-BLMZ)

Justification et contexte de l'étude :

La tuberculose (TB) reste une menace sanitaire mondiale majeure, la TB résistante à la rifampicine (RR-TB) constituant un défi particulièrement grave en raison de la durée prolongée des traitements, de leur toxicité élevée et de leurs taux de succès sous-optimaux. Bien que la norme de soins en Chine ait historiquement impliqué des schémas thérapeutiques de 18 à 20 mois, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a récemment approuvé des schémas plus courts et entièrement oraux. Le schéma BLMZ, composé de Bédaquiline (B), Linézolide (L), Moxifloxacine (M) et Pyrazinamide (Z), a démontré une efficacité élevée (89 % de résultats favorables) dans l'essai mondial endTB. Cependant, des données prospectives sur son application et ses performances dans la population chinoise font défaut. Cette étude vise à combler cette lacune en évaluant de manière prospective l'efficacité, l'innocuité et la faisabilité du schéma BLMZ de 9 mois dans une cohorte chinoise de RR-TB, afin d'éclairer la politique nationale et la pratique clinique.

Conception de l'étude :

Il s'agit d'une étude interventionnelle prospective, multicentrique, à un seul bras, en ouvert. L'étude utilise un cadre statistique bayésien avec un seuil de succès prédéfini pour évaluer le critère d'efficacité principal. Les données historiques de l'étude endTB (bras BLMZ) seront intégrées à l'aide d'un modèle de priorité de puissance pour enrichir l'analyse statistique, permettant une inférence plus robuste avec la taille d'échantillon prévue.

Intervention :

Les participants recevront le schéma entièrement oral BLMZ pendant un total de 9 mois. Le schéma comprend :

• Bédaquiline (BDQ) : 400 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis 200 mg trois fois par semaine pour le reste des 9 mois de traitement.
• Linézolide (LZD) : 600 mg une fois par jour pendant les 4 premiers mois, puis une réduction de dose à 300 mg une fois par jour (ou administration intermittente) pendant les 5 mois restants, avec des dispositions pour un ajustement plus précoce en cas d'intolérance.
• Moxifloxacine (MFX) : 400 mg une fois par jour. En cas d'indisponibilité, d'intolérance ou de résistance à la MFX, elle peut être remplacée par de la Lévofloxacine (LFX) à une dose basée sur le poids (750 mg pour 35-49,9 kg, 1000 mg pour ≥50 kg).
• Pyrazinamide (PZA) : Administré à une dose basée sur le poids (750 mg pour 30-34,9 kg, 1000 mg pour 35-49,9 kg, 1500 mg pour ≥50 kg) une fois par jour.

Les doses des médicaments sont ajustées selon des bandes de poids prédéfinies. Le traitement peut être prolongé jusqu'à un maximum de 11 mois dans des conditions spécifiques (par exemple, culture positive au mois 2, cavité non fermée au mois 9).

Population de l'étude et suivi :

L'étude recrutera environ 120 participants âgés de ≥12 ans avec une TB pulmonaire RR confirmée bactériologiquement et sensible aux fluoroquinolones. Les participants peuvent être soit naïfs de traitement, soit avoir été précédemment traités pour une TB pharmacosensible.

La durée de l'étude pour chaque participant est de 24 mois, comprenant :

Période de sélection : Jusqu'à 4 semaines. Période de traitement : 9 mois (prolongeable à 11 mois), avec des visites sur site mensuelles pour des évaluations cliniques, bactériologiques (frottis et culture de crachats) et de sécurité (incluant hématologie, biochimie, électrolytes, acuité visuelle, dépistage de la neuropathie périphérique et ECG à 12 dérivations). Des scanners thoraciques sont réalisés au départ, au mois 5 et au mois 8.

Période de suivi post-traitement : 15 mois, avec des visites trimestrielles jusqu'au mois 24. Le suivi se concentre sur l'efficacité et l'innocuité à long terme, principalement par culture de crachats pour la détection des rechutes.

Considérations techniques et opérationnelles clés :

1. Définitions des résultats : Les résultats favorables et défavorables à 9, 18 et 24 mois sont rigoureusement définis sur la base d'une combinaison de résultats bactériologiques, de modifications du traitement et de l'état clinique, conformément aux normes contemporaines des essais sur la TB.
2. Surveillance de la sécurité : Un plan complet de gestion de la sécurité est en place. Une attention particulière est accordée aux événements indésirables d'intérêt spécial (AESI), incluant l'hépatotoxicité, le prolongement de l'intervalle QT, la neuropathie optique et la neuropathie périphérique, avec des procédures prédéfinies de gradation et de notification.
3. Restrictions des médicaments concomitants : Le protocole interdit explicitement l'utilisation d'inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs de la monoamine oxydase, des médicaments connus pour provoquer un prolongement significatif du QT ou une suppression de la moelle osseuse, afin de minimiser les interactions médicamenteuses et les toxicités chevauchantes.
4. Gestion de la non-observance et des interruptions : Le protocole permet des interruptions temporaires du traitement et définit les critères d'arrêt définitif. Des stratégies pour promouvoir l'observance sont mises en œuvre, et l'impact des interruptions sur la durée totale du traitement est clairement spécifié.
5. Plan d'analyse statistique : L'analyse principale sera réalisée sur la population en intention de traiter modifiée (mITT). La règle de décision bayésienne pour le succès est définie comme une probabilité postérieure >0,95 que le taux réel de résultats favorables à 18 mois soit ≥85 %. Une étude de simulation a été réalisée pour déterminer la taille d'échantillon optimale (n=120) et le poids de priorité de puissance (ω=0,35) afin de contrôler l'erreur de type I et d'assurer une puissance statistique adéquate.
6. Assurance qualité : L'étude sera menée selon les principes des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). La qualité des données sera assurée par un monitoring centralisé, une vérification des données sources basée sur le risque, ainsi qu'une formation et une supervision régulières des sites.