Innovoiva lyhyempi, kokonaan suun kautta annosteltava, tarkasti määritelty hoitosuunnitelma rifampisiinille resistentille tuberkuloosille: BLMZ Kiinan kohortti (INSPIRE-BLMZ)

Tutkimuksen perustelut ja tausta:

Tuberkuloosi (TB) on edelleen merkittävä maailmanlaajuinen terveysuhka, ja rifampisiini-resistentti TB (RR-TB) aiheuttaa erityisen vakavan haasteen pitkittyneiden hoitojaksojen, korkean myrkyllisyyden ja alhaisempien onnistumisprosenttien vuoksi. Vaikka Kiinan standardihoidot ovat historiallisesti sisältäneet 18–20 kuukauden hoitojaksoja, Maailman terveysjärjestö (WHO) on äskettäin hyväksynyt lyhyemmät, täysin suun kautta annettavat hoitojaksojen. BLMZ-hoitojakso, joka koostuu bedakviilinista (B), linezolidista (L), moksifloksasiinista (M) ja pyrasinamidista (Z), osoitti korkean tehokkuuden (89 % suotuisa lopputulos) globaalissa endTB-kokeessa. Kuitenkin prospektiivisia tietoja sen soveltamisesta ja suorituskyvystä kiinalaisessa väestössä puuttuu. Tämä tutkimus pyrkii täyttämään tämän näyttöaukkoon arvioimalla prospektiivisesti 9 kuukauden BLMZ-hoitojakson tehokkuutta, turvallisuutta ja toteutettavuutta kiinalaisessa RR-TB-kohortissa, mikä auttaa tiedottamaan kansallista politiikkaa ja kliinistä käytäntöä.

Tutkimuksen suunnittelu:

Tämä on prospektiivinen, monikeskuksinen, yksihaarainen, avoimen leiman, interventiotutkimus. Tutkimus käyttää bayesilaista tilastollista viitekehystä ennalta määritellyllä onnistumiskynnyksellä arvioidakseen ensisijaista tehokkuuden päätepistettä. EndTB-tutkimuksen (BLMZ-haara) historialliset tiedot sisällytetään käyttäen power prior -mallia tilastollisen analyysin tehostamiseksi, mikä mahdollistaa vankemman päätelmän teon suunnitellulla otoskoolla.

Interventio:

Osallistujat saavat täysin suun kautta annettavan BLMZ-hoitojakson yhteensä 9 kuukauden ajan. Hoitojakso koostuu:

• Bedakviilini (BDQ): 400 mg kerran päivässä 2 viikon ajan, minkä jälkeen 200 mg kolme kertaa viikossa jäljellä olevan 9 kuukauden hoidon ajan.
• Linezolidi (LZD): 600 mg kerran päivässä ensimmäisten 4 kuukauden ajan, minkä jälkeen annosta vähennetään 300 mg kerran päivässä (tai epäjatkuva annostelu) jäljellä olevan 5 kuukauden ajan, mahdollisuudella aikaisempaan sääntelyyn sietämättömyyden sattuessa.
• Moksifloksasiini (MFX): 400 mg kerran päivässä. Jos MFX ei ole saatavilla, sietämätöntä tai resistenttiä, se voidaan korvata levofloksasiinilla (LFX) painopohjaisella annoksella (750 mg 35–49,9 kg, 1000 mg ≥50 kg).
• Pyrasinamidi (PZA): Annostellaan painopohjaisella annoksella (750 mg 30–34,9 kg, 1000 mg 35–49,9 kg, 1500 mg ≥50 kg) kerran päivässä.

Lääkeannoksia säädetään ennalta määriteltyjen painoluokkien mukaan. Hoitoa voidaan pidentää enintään 11 kuukauteen tietyissä olosuhteissa (esim. positiivinen viljely 2. kuukaudessa, sulkeutumaton ontelo 9. kuukaudessa).

Tutkimusväestö ja seuranta:

Tutkimukseen otetaan noin 120 osallistujaa, jotka ovat ikäisiä ≥12 vuotta ja joilla on bakteriologisesti varmistettu keuhko-RR-TB ja herkkyys fluorokinoloneille. Osallistujat voivat olla joko hoidottomia tai aiemmin hoidettuja lääkeresistenttiin TB:hen.

Tutkimuksen kesto kullekin osallistujalle on 24 kuukautta, koostuen:

Seulontajakso: Enintään 4 viikkoa. Hoitojakso: 9 kuukautta (pidennettävissä 11 kuukauteen), kuukausittaisilla paikan päällä tapahtuvilla käynneillä kliinisiin, bakteriologisiin (syljen tärkkelys ja viljely) ja turvallisuusarviointeihin (mukaan lukien hematologia, biokemia, elektrolyytit, näöntarkkuus, ääreishermoston neuropatian seulonta ja 12-liittymä EKG). Rintakehän CT-kuvaukset suoritetaan alussa, 5. kuukaudessa ja 8. kuukaudessa.

Hoidon jälkeinen seurantajakso: 15 kuukautta, neljännesvuosittaisilla käynneillä 24. kuukauteen asti. Seuranta keskittyy pitkäaikaiseen tehokkuuteen ja turvallisuuteen, ensisijaisesti syljen viljelyn kautta uusiutumisen havaitsemiseksi.

Keskeiset tekniset ja operatiiviset näkökohdat:

1. Lopputulosten määritelmät: Suotuisat ja epäsuotuisat lopputulokset 9, 18 ja 24 kuukaudessa määritellään tarkasti bakteriologisten tulosten, hoitomuutosten ja kliinisen tilan yhdistelmän perusteella, vastaamaan nykyaikaisia TB-kokeiden standardeja.
2. Turvallisuuden seuranta: Kattava turvallisuuden hallintasuunnitelma on käytössä. Erityistä huomiota kiinnitetään erityisen kiinnostuksen aiheisiin haittatapahtumiin (AESI), mukaan lukien hepatotoksisuus, QT-välin piteneminen, optinen neuropatia ja ääreishermoston neuropatia, ennalta määritellyillä luokituksilla ja raportointimenettelyillä.
3. Samanaikaisten lääkkeiden rajoitukset: Protokolla kieltää nimenomaisesti vahvojen CYP3A4-induktorien/inhibiittoreiden, monoamiinioksidaasin estäjien sekä lääkkeiden, joiden tiedetään aiheuttavan merkittävää QT-pitenemistä tai luuydintukahdusta, käytön minimoidakseen lääke-lääke-vuorovaikutukset ja päällekkäiset myrkyllisyydet.
4. Noudattamattomuuden ja keskeytysten hallinta: Protokolla sallii väliaikaiset hoidon keskeytykset ja määrittelee pysyvän keskeyttämisen kriteerit. Noudattamisen edistämisstrategioita toteutetaan, ja keskeytysten vaikutus kokonaishoitojaksoon määritellään selkeästi.
5. Tilastollinen analyysisuunnitelma: Ensisijainen analyysi suoritetaan modifioidulla intent-to-treat (mITT) -väestöllä. Bayesilainen päätössääntö onnistumiselle määritellään posterioritodennäköisyydeksi >0,95, että todellinen suotuisa lopputulosprosentti 18 kuukaudessa on ≥85 %. Simulaatiotutkimus suoritettiin optimaalisen otoskoon (n=120) ja power prior -painon (ω=0,35) määrittämiseksi tyypin I virheen hallitsemiseksi ja riittävän tilastollisen voiman varmistamiseksi.
6. Laadunvarmistus: Tutkimus toteutetaan hyvän kliinisen käytännön (GCP) periaatteiden mukaisesti. Tietojen laatua varmistetaan keskitetyn seurannan, riskipohjaisen lähdetietojen varmistuksen ja säännöllisten tutkimuspaikkojen koulutuksen ja valvonnan kautta.