Innowacyjny, Krótszy, Całkowicie Doustny, Precyzyjny Schemat Leczenia Gruźlicy Opornych na Ryfampicynę: Kolekcja Chińska BLMZ (INSPIRE-BLMZ)

Uzasadnienie i tło badania:

Gruźlica (TB) pozostaje istotnym globalnym zagrożeniem dla zdrowia, a gruźlica oporna na ryfampicynę (RR-TB) stanowi szczególnie poważne wyzwanie ze względu na długotrwałe leczenie, wysoką toksyczność i nieoptymalne wskaźniki powodzenia. Podczas gdy standard opieki w Chinach tradycyjnie obejmował schematy 18-20 miesięczne, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) niedawno zatwierdziła krótsze, całkowicie doustne schematy. Schemat BLMZ, składający się z bedakwiliny (B), linezolidu (L), moksyfloksacyny (M) i pyrazynamidu (Z), wykazał wysoką skuteczność (89% korzystnych wyników) w globalnym badaniu endTB. Jednak brakuje prospektywnych danych dotyczących jego zastosowania i skuteczności w populacji chińskiej. Niniejsze badanie ma na celu wypełnienie tej luki w dowodach poprzez prospektywną ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i wykonalności 9-miesięcznego schematu BLMZ w kohorcie chińskiej z RR-TB, tym samym informując krajową politykę i praktykę kliniczną.

Projekt badania:

Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, jedno-ramienne, otwarte badanie interwencyjne. Badanie wykorzystuje bayesowską ramę statystyczną z predefiniowanym progiem sukcesu do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Dane historyczne z badania endTB (ramię BLMZ) zostaną włączone przy użyciu modelu power prior, aby wzmocnić analizę statystyczną, umożliwiając bardziej solidne wnioskowanie przy planowanej wielkości próby.

Interwencja:

Uczestnicy będą otrzymywać całkowicie doustny schemat BLMZ przez łącznie 9 miesięcy. Schemat składa się z:

• Bedakwilina (BDQ): 400 mg raz dziennie przez 2 tygodnie, a następnie 200 mg trzy razy w tygodniu przez pozostałą część 9-miesięcznego leczenia.
• Linezolid (LZD): 600 mg raz dziennie przez pierwsze 4 miesiące, a następnie zmniejszenie dawki do 300 mg raz dziennie (lub dawkowanie przerywane) przez pozostałe 5 miesięcy, z możliwością wcześniejszej modyfikacji w przypadku nietolerancji.
• Moksyfloksacyna (MFX): 400 mg raz dziennie. W przypadku niedostępności MFX, nietolerancji lub oporności, może zostać zastąpiona lewofloksacyną (LFX) w dawce zależnej od masy ciała (750 mg dla 35-49,9 kg, 1000 mg dla ≥50 kg).
• Pyrazynamid (PZA): Podawany w dawce zależnej od masy ciała (750 mg dla 30-34,9 kg, 1000 mg dla 35-49,9 kg, 1500 mg dla ≥50 kg) raz dziennie.

Dawki leków są dostosowywane zgodnie z predefiniowanymi przedziałami wagowymi. Leczenie może zostać przedłużone do maksymalnie 11 miesięcy w określonych warunkach (np. dodatni posiew w miesiącu 2, niezamknięta jama w miesiącu 9).

Populacja badania i obserwacja:

Badanie obejmie około 120 uczestników w wieku ≥12 lat z bakteriologicznie potwierdzoną płucną RR-TB, wrażliwą na fluorochinolony. Uczestnicy mogą być zarówno leczeni po raz pierwszy, jak i wcześniej leczeni z powodu lekowrażliwej TB.

Czas trwania badania dla każdego uczestnika wynosi 24 miesiące, obejmując:

Okres kwalifikacji: Do 4 tygodni. Okres leczenia: 9 miesięcy (przedłużalny do 11 miesięcy), z comiesięcznymi wizytami na miejscu w celu oceny klinicznej, bakteriologicznej (plwocina na rozmaz i posiew) i bezpieczeństwa (w tym hematologia, biochemia, elektrolity, ostrość wzroku, badanie przesiewowe neuropatii obwodowej oraz 12-odprowadzeniowe EKG). Tomografia komputerowa klatki piersiowej jest wykonywana na początku, w miesiącu 5 i miesiącu 8.

Okres obserwacji po leczeniu: 15 miesięcy, z wizytami kwartalnymi do miesiąca 24. Obserwacja koncentruje się na długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwie, głównie poprzez posiew plwociny w celu wykrycia nawrotu.

Kluczowe aspekty techniczne i operacyjne:

1. Definicje wyników: Korzystne i niekorzystne wyniki w 9, 18 i 24 miesiącu są rygorystycznie zdefiniowane na podstawie kombinacji wyników bakteriologicznych, modyfikacji leczenia i stanu klinicznego, zgodnie ze współczesnymi standardami badań nad TB.
2. Monitorowanie bezpieczeństwa: Wdrożono kompleksowy plan zarządzania bezpieczeństwem. Szczególną uwagę zwraca się na Niepożądane Zdarzenia Szczególnego Zainteresowania (AESI), w tym hepatotoksyczność, wydłużenie odstępu QT, neuropatię wzrokową i neuropatię obwodową, z predefiniowanymi procedurami klasyfikacji i raportowania.
3. Ograniczenia dotyczące leków współistniejących: Protokół wyraźnie zabrania stosowania silnych induktorów/inhibitorów CYP3A4, inhibitorów monoaminooksydazy, leków znanych z powodowania znacznego wydłużenia QT lub supresji szpiku kostnego, aby zminimalizować interakcje lek-lek i nakładające się toksyczności.
4. Zarządzanie nieprzestrzeganiem zaleceń i przerwami: Protokół pozwala na czasowe przerwy w leczeniu i definiuje kryteria trwałego przerwania. Wdrażane są strategie promujące przestrzeganie zaleceń, a wpływ przerw na całkowity czas leczenia jest jasno określony.
5. Plan analizy statystycznej: Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona na zmodyfikowanej populacji Intention-to-Treat (mITT). Bayesowska reguła decyzyjna dla sukcesu jest zdefiniowana jako prawdopodobieństwo posterior >0,95, że prawdziwy wskaźnik korzystnych wyników w 18 miesiącu wynosi ≥85%. Przeprowadzono badanie symulacyjne w celu określenia optymalnej wielkości próby (n=120) i wagi power prior (ω=0,35) w celu kontroli błędu typu I i zapewnienia odpowiedniej mocy statystycznej.
6. Zapewnienie jakości: Badanie będzie prowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). Jakość danych będzie zapewniona poprzez scentralizowany monitoring, weryfikację danych źródłowych opartą na ryzyku oraz regularne szkolenia i nadzór nad ośrodkami.