리팜피신 내성 결핵을 위한 더 짧고, 전부 경구 투약 가능한, 정밀한 치료 요법의 혁신: BLMZ 중국 코호트 (INSPIRE-BLMZ)
리팜피신 내성 결핵을 위한 혁신적인 더 짧은, 전구강, 정밀 치료 요법: BLMZ 중국 코호트
이 임상 시험의 목표는 중국인 참가자(12세 이상)에서 구강용 단기 요법인 BLMZ 요법이 리팜피신 내성 결핵(RR-TB)을 치료할 수 있는지 알아보는 것입니다. 주요 연구 질문은 다음과 같습니다:
BLMZ 요법 시작 후 18개월 시점에서 유리한 결과를 보인 참가자의 비율은 얼마입니까? 치료 기간 동안 3등급 이상의 이상 반응 및 심각한 이상 반응 발생률로 측정한 BLMZ 요법의 안전성 프로파일은 어떠합니까? 이것은 단일 군 연구이므로 대조군이 없습니다. 연구자들은 연구 결과를 역사적 데이터와 비교하여 BLMZ 요법이 중국 인구에서 충분한 효능과 안전성을 보이는지 확인할 것입니다.
참가자는 다음을 수행합니다:
TB 균 및 약제 내성 검사를 포함한 적격성 확인을 위한 선별 검사를 받습니다.
9개월 동안 구강으로 BLMZ 요법(베다퀼린, 리네졸리드, 목시플록사신/레보플록사신, 피라진아미드)을 투여받습니다.
9개월 치료 기간 동안 및 치료 후 15개월 추적 관찰 기간(치료 시작 후 24개월까지) 동안 3개월마다 정기적인 외래 방문을 통해 안전성 평가, 약제 재충전 및 검사(예: 객담 검사, 혈액 검사, 심전도, CT 스캔)를 받습니다.
연구 개요
상세 설명
연구 배경 및 근거:
결핵(TB)은 여전히 심각한 글로벌 건강 위협 요인으로, 리팜피신 내성 결핵(RR-TB)은 장기간의 치료 기간, 높은 독성, 그리고 최적이 아닌 성공률로 인해 특히 심각한 문제를 야기하고 있습니다. 중국에서의 표준 치료는 역사적으로 18-20개월 요법을 포함해 왔으나, 세계보건기구(WHO)는 최근 더 짧은 전 구강 요법을 승인했습니다. 베다퀼린(B), 리네졸리드(L), 목시플록사신(M), 피라진아미드(Z)로 구성된 BLMZ 요법은 글로벌 endTB 시험에서 높은 효능(89%의 유리한 결과)을 보였습니다. 그러나 중국 인구에서의 적용 및 성과에 대한 전향적 데이터는 부족합니다. 이 연구는 중국 RR-TB 코호트에서 9개월 BLMZ 요법의 효능, 안전성 및 실행 가능성을 전향적으로 평가함으로써 이러한 증거 격차를 해소하고 국가 정책 및 임상 실무에 정보를 제공하는 것을 목표로 합니다.
연구 설계:
본 연구는 전향적, 다기관, 단일 군, 개방형 중재 연구입니다. 연구는 주 효능 종단점을 평가하기 위해 사전 지정된 성공 임계값을 가진 베이지안 통계 프레임워크를 사용합니다. endTB 연구(BLMZ 군)의 역사적 데이터는 파워 프라이어 모델을 사용하여 통계 분석을 강화하기 위해 통합될 것이며, 계획된 표본 크기로 더 강력한 추론을 가능하게 합니다.
중재:
참가자는 총 9개월 동안 전 구강 BLMZ 요법을 받게 됩니다. 요법은 다음과 같이 구성됩니다:
- 베다퀼린(BDQ): 처음 2주 동안 매일 1회 400 mg, 이후 9개월 치료 기간 동안 주 3회 200 mg.
- 리네졸리드(LZD): 처음 4개월 동안 매일 1회 600 mg, 이후 나머지 5개월 동안 용량을 매일 1회 300 mg(또는 간헐적 투여)으로 감량하며, 불내성 발생 시 더 일찍 조정할 수 있도록 규정합니다.
- 목시플록사신(MFX): 매일 1회 400 mg. MFX를 사용할 수 없거나 불내성 또는 내성이 있는 경우, 체중 기반 용량(35-49.9 kg의 경우 750 mg, ≥50 kg의 경우 1000 mg)의 레보플록사신(LFX)으로 대체할 수 있습니다.
- 피라진아미드(PZA): 체중 기반 용량(30-34.9 kg의 경우 750 mg, 35-49.9 kg의 경우 1000 mg, ≥50 kg의 경우 1500 mg)으로 매일 1회 투여됩니다.
약물 용량은 사전 지정된 체중 범위에 따라 조정됩니다. 특정 조건(예: 2개월째 양성 배양, 9개월째 공동 폐쇄되지 않음)에서 치료는 최대 11개월까지 연장될 수 있습니다.
연구 대상 및 추적 관찰:
본 연구는 박테리아학적으로 확인된 폐 RR-TB로 플루오로퀴놀론에 감수성이 있는 만 12세 이상의 약 120명의 참가자를 등록할 것입니다. 참가자는 치료 경험이 없거나 약제 감수성 TB에 대해 이전에 치료받은 적이 있을 수 있습니다.
각 참가자의 연구 기간은 24개월로, 다음과 같이 구성됩니다:
선별 기간: 최대 4주. 치료 기간: 9개월(11개월까지 연장 가능), 임상, 세균학적(객담 도말 및 배양) 및 안전성 평가(혈액학, 생화학, 전해질, 시력, 말초 신경병증 선별 및 12-유도 심전도 포함)를 위한 월별 현장 방문. 흉부 CT 스캔은 기준선, 5개월, 8개월에 수행됩니다.
치료 후 추적 관찰 기간: 15개월, 24개월까지 분기별 방문. 추적 관찰은 주로 재발 감지를 위한 객담 배양을 통해 장기적 효능 및 안전성에 초점을 맞춥니다.
주요 기술 및 운영 고려 사항:
- 결과 정의: 9, 18, 24개월 시점의 유리한 및 불리한 결과는 세균학적 결과, 치료 수정 및 임상 상태의 복합체를 기반으로 엄격하게 정의되며, 현대 TB 시험 기준에 부합합니다.
- 안전성 모니터링: 포괄적인 안전 관리 계획이 마련되어 있습니다. 특별 관심 이상 반응(AESI)에는 간독성, QT 간격 연장, 시신경병증 및 말초 신경병증이 포함되며, 사전 정의된 등급 및 보고 절차가 마련되어 있습니다.
- 병용 약물 제한: 프로토콜은 약물 상호작용 및 중복 독성을 최소화하기 위해 강력한 CYP3A4 유도제/억제제, 모노아민 산화효소 억제제, 상당한 QT 연장 또는 골수 억제를 유발하는 것으로 알려진 약물의 사용을 명시적으로 금지합니다.
- 비순응 및 중단 관리: 프로토콜은 일시적 치료 중단을 허용하고 영구적 중단 기준을 정의합니다. 순응도를 촉진하기 위한 전략이 구현되며, 중단이 전체 치료 기간에 미치는 영향이 명확하게 규정됩니다.
- 통계 분석 계획: 주 분석은 수정된 의도 치료(mITT) 집단에서 수행됩니다. 성공에 대한 베이지안 결정 규칙은 18개월 시점의 실제 유리한 결과율이 ≥85%일 사후 확률 >0.95로 정의됩니다. 제1종 오류를 통제하고 충분한 통계적 검정력을 보장하기 위해 최적 표본 크기(n=120) 및 파워 프라이어 가중치(ω=0.35)를 결정하기 위한 시뮬레이션 연구가 수행되었습니다.
- 품질 보증: 연구는 우수 임상 시험(GCP) 원칙에 따라 수행됩니다. 데이터 품질은 중앙 집중식 모니터링, 위험 기반 원본 데이터 검증 및 정기적인 현장 교육 및 감독을 통해 보장됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Naihui Chu, Medical Doctor, Professor
- 전화번호: 0086-010-89509301
- 이메일: dongchu1994@sina.com
연구 연락처 백업
- 이름: Wenjuan Nie, Medical Doctor, Professor
- 전화번호: 0086-010-89509301
- 이메일: 94642975@qq.com
연구 장소
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Xinjiang
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Aksu, Xinjiang, 중국
- The Third People's Hospital in Aksou
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연락하다:
- Renkui Gu, Medical Doctor
- 전화번호: 17590696699
- 이메일: 1690113@qq.com
-
Hetian, Xinjiang, 중국
- Hetian Prefecture Infectious Diseases Hospital
-
연락하다:
- Zhijun Duan, Medical Doctor
- 전화번호: 18690359168
- 이메일: 5707257444@qq.com
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Kashgar, Xinjiang, 중국
- Center of Disease Prevention and Control in Kashi Area
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연락하다:
- Mawlanjan Yimam, Medical Doctor
- 전화번호: 0086-0998-2653212
- 이메일: 572372243@qq.com
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연락하다:
- Riwajidin Arslan, Medical Doctor
- 전화번호: 0086-0998-2653212
- 이메일: 1292962959@qq.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 참가자(및 참가자가 민사 행위 능력이 없는 경우 그 보호자)가 등록 전에 자발적으로 동의서(ICF)에 서명합니다.
- 참가자(및 그 보호자)가 연구의 모든 단계와 중재 기간을 완료할 의사를 표시합니다.
- 남성 또는 여성, 만 12세 이상, 체중 30킬로그램(kg) 이상.
- 세균학적으로 확인된 폐결핵으로, 지난 3개월 이내의 분자 또는 표현형 약제 감수성 검사(DST) 결과가 리팜피신 내성 및 Moxifloxacin(MFX) 또는 Levofloxacin(LFX) 중 적어도 하나에 감수성을 확인한 경우.
- 선별 기간 중 채취한 객담 또는 호흡기 세척액이 결핵균 배양 양성이며, DST 결과가 리팜피신 내성 및 MFX 또는 LFX 중 적어도 하나에 감수성을 나타내는 경우.
- 임신 가능한 여성은 임신하지 않았으며(음성 임신 검사로 확인), 자발적으로 임신 검사에 동의하고, ICF 서명 시부터 연구 치료 종료 후 3개월까지 고효율 피임법을 사용할 의사가 있습니다.
- 생식 능력이 있는 남성의 경우, 콘돔 또는 기타 방법을 사용하여 파트너에 대한 효과적인 피임을 보장합니다.
- 모유 수유 중인 여성은 ICF 서명 시부터 연구 치료 종료 후 3개월까지 모유 수유를 중단할 의사가 있습니다.
- HIV 검사에 자발적으로 동의하며, 결과가 양성일 경우 항레트로바이러스 치료에 자발적으로 동의합니다.
제외 기준:
- Bedaquiline(BDQ) 또는 Linezolid(LZD) 약물 중 하나를 30일 이상 이전에 치료받은 경력.
- 연구자의 판단에 따라 동시에 발생한 혈행성 파종성 폐결핵 또는 중증의 폐외 결핵.
- 현재 연구 계획서에 의해 금지된 약물을 사용 중이며, 연구자가 환자 이익을 위해 해당 약물을 계속 사용하는 것이 본 연구 참여보다 우선한다고 판단하는 경우.
(참고: 연구자가 본 연구 참여의 이익이 더 높다고 판단하고 참가자의 동의를 얻은 경우, 금지된 약물은 참여 전에 적절한 휴약 기간을 두고 중단해야 합니다.)
- 계획서 내 임의의 약물에 대한 알레르기 반응의 알려진 병력.
- 현재 다른 임상 시험 약물 연구에 참여 중인 경우.
선별 시 심혈관 질환 위험의 존재:
- QTcF 간격 >450밀리초(ms). (참고: QTcF >450 ms가 감지된 경우, 선별 기간 중 예정되지 않은 방문 1회를 재평가를 위해 허용합니다.)
- 등록 60일 이내에 임상적으로 유의한 부정맥 병력으로, 연구자의 의견에 따라 연구 참여 시 위험을 증가시킬 수 있는 경우.
- 비보상성 심부전.
- 조절 목표에 도달하지 않은 3등급 고혈압.
- 갑상선 기능 이상.
- 혈청 칼슘, 마그네슘 또는 칼륨 수치 이상. (참고: 기저 질환이 없는 단독 전해질 이상은 교정 치료 후 재선별을 고려할 수 있습니다.)
- 연구자가 심혈관 질환 위험을 초래한다고 판단하는 기타 상태.
- 시신경병증 또는 말초신경병증 병력으로, 연구자의 의견에 따라 연구 중 진행/악화될 수 있거나 연구 참여에 부적합한 경우.
선별 시 간질환 증거:
- 활성 바이러스성 간염: HBsAg 양성, 또는 HBeAg 및 HBV DNA 양성, 또는 HCV RNA 검사 양성으로, 지속적이거나 재발하는 ALT 이상을 동반한 경우.
- 비보상성 간경변증.
선별 시 신장 질환 또는 신장 질환 관련 증상의 병력:
- 불안정하거나 급속히 진행하는 신장 질환의 병력.
- 중등도/중증 신기능 장애 또는 말기 신질환(eGFR < 60 mL/min/1.73 m²).
- 남성의 경우 혈청 크레아티닌(Cr) ≥133 μmol/L(1.5 mg/dL), 여성의 경우 Cr ≥124 μmol/L(1.4 mg/dL).
선별 시 기타 검사실 이상:
- 혈색소 수치 < 8.0 g/dL.
- 혈소판 수 <75,000 /mm³.
- 절대 호중구 수(ANC) <1000 /mm³.
- 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) > 정상 상한치(ULN)의 3배.
- 총 빌리루빈 > ULN의 2배, 또는 > ULN의 1.5배에 다른 간 효소 이상을 동반한 경우.
- 알부민 <30 g/L.
- 임신 중이거나 모유 수유 중인 경우.
- 연구자의 의견에 따라 참가자가 연구에 부적합하거나 계획서를 준수할 수 없게 만드는 기타 상태(예: 중증 정신 질환, 신경학적 상태, 물질 남용).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 실험군
등록된 모든 참가자는 중재 항목에 설명된 대로 결핵 종료 연구로부터 총 9개월 동안 구강용 단기 요법인 BLMZ 요법을 받게 됩니다.
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이 요법은 체중에 따라 용량이 조정되는 다음 네 가지 약물로 구성됩니다: 베다퀼린 (BDQ):
리네졸리드 (LZD):
목시플록사신 (MFX): - 9개월 치료 기간 내내 400mg 경구, 1일 1회. 피라진아미드 (PZA): - 체중 기반 용량으로 경구, 1일 1회 투여: 30-34.9kg 참가자 750mg, 35-49.9kg 참가자 1000mg, ≥50kg 참가자 1500mg |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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유리한 결과를 보인 참가자의 비율
기간: 치료 시작 후 18개월
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유리한 결과: 참가자는 불리한 결과의 기준을 충족하지 않고, 다음의 핵심 기준을 충족하는 경우 유리한 결과로 간주됩니다: 치료 시작 후 16개월에서 18개월 사이에 최종 배양 검체를 포함하여 연속적인 두 번의 음성 객담 배양 결과. 불리한 결과: 다음 중 하나라도 발생하는 경우 결과는 불리한 것으로 분류됩니다:
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치료 시작 후 18개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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유리한 결과를 보인 참가자의 비율
기간: 치료 시작 후 9개월
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치료 시작 후 9개월
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유리한 결과를 보인 참가자의 비율
기간: 치료 시작 후 24개월
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치료 시작 후 24개월
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가래 전환을 보인 참가자의 비율
기간: 치료 시작 후 2개월
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치료 시작 후 2개월
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가래 전환 시간
기간: 치료 시작 후 9개월
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치료 시작 후 9개월
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3등급 이상의 이상반응 및 중대한 이상반응 발생률
기간: 치료 시작 후 24개월
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측정 기준
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치료 시작 후 24개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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결핵에 대한 임상 시험
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François SpertiniUniversity of Oxford완전한
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Assistance Publique - Hôpitaux de Paris완전한