Инновационный сокращенный полностью пероральный прецизионный режим лечения туберкулеза с устойчивостью к рифампицину: когорта BLMZ из Китая (INSPIRE-BLMZ)

Обоснование и предыстория исследования:

Туберкулёз (ТБ) остаётся серьёзной глобальной угрозой для здоровья, причём туберкулёз с устойчивостью к рифампицину (РУ-ТБ) представляет особо сложную проблему из-за длительных сроков лечения, высокой токсичности и неоптимальных показателей успеха. Хотя стандартом лечения в Китае исторически были схемы продолжительностью 18-20 месяцев, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно одобрила более короткие, полностью пероральные режимы. Режим BLMZ, состоящий из бедаквилина (B), линезолида (L), моксифлоксацина (M) и пиразинамида (Z), продемонстрировал высокую эффективность (89% благоприятных исходов) в глобальном исследовании endTB. Однако проспективных данных о его применении и результативности в китайской популяции недостаёт. Данное исследование направлено на заполнение этого пробела в доказательной базе путём проспективной оценки эффективности, безопасности и осуществимости 9-месячного режима BLMZ в когорте китайских пациентов с РУ-ТБ, что позволит информировать национальную политику и клиническую практику.

Дизайн исследования:

Это проспективное, многоцентровое, однорукавное, открытое, интервенционное исследование. Исследование использует байесовскую статистическую структуру с предварительно заданным порогом успеха для оценки первичной конечной точки по эффективности. Исторические данные из исследования endTB (рукав BLMZ) будут включены с использованием модели power prior для усиления статистического анализа, что позволит получить более надёжные выводы при запланированном размере выборки.

Вмешательство:

Участники будут получать полностью пероральный режим BLMZ в течение 9 месяцев. Режим состоит из:

• Бедаквилин (BDQ): 400 мг один раз в день в течение 2 недель, затем 200 мг три раза в неделю в течение оставшихся 9 месяцев лечения.
• Линезолид (LZD): 600 мг один раз в день в первые 4 месяца, затем снижение дозы до 300 мг один раз в день (или прерывистый приём) в оставшиеся 5 месяцев, с возможностью более ранней коррекции в случае непереносимости.
• Моксифлоксацин (MFX): 400 мг один раз в день. В случае недоступности MFX, непереносимости или резистентности, он может быть заменён левофлоксацином (LFX) в весовой дозе (750 мг для 35-49,9 кг, 1000 мг для ≥50 кг).
• Пиразинамид (PZA): Применяется в весовой дозе (750 мг для 30-34,9 кг, 1000 мг для 35-49,9 кг, 1500 мг для ≥50 кг) один раз в день.

Дозы препаратов корректируются в соответствии с предварительно заданными весовыми диапазонами. Лечение может быть продлено до максимум 11 месяцев при определённых условиях (например, положительный посев на 2-м месяце, незакрытая каверна на 9-м месяце).

Популяция исследования и наблюдение:

В исследование планируется включить примерно 120 участников в возрасте ≥12 лет с бактериологически подтверждённым лёгочным РУ-ТБ, чувствительным к фторхинолонам. Участники могут быть либо не получавшими ранее лечения, либо ранее лечившимися от лекарственно-чувствительного ТБ.

Продолжительность исследования для каждого участника составляет 24 месяца, включая:

Период скрининга: До 4 недель. Период лечения: 9 месяцев (с возможностью продления до 11 месяцев) с ежемесячными визитами на место для клинических, бактериологических (микроскопия и посев мокроты) и оценок безопасности (включая гематологию, биохимию, электролиты, остроту зрения, скрининг периферической нейропатии и 12-канальную ЭКГ). КТ грудной клетки выполняется на исходном уровне, на 5-м и 8-м месяцах.

Период наблюдения после лечения: 15 месяцев с ежеквартальными визитами до 24-го месяца. Наблюдение сосредоточено на долгосрочной эффективности и безопасности, в основном через посев мокроты для выявления рецидивов.

Ключевые технические и операционные соображения:

1. Определения исходов: Благоприятные и неблагоприятные исходы на 9, 18 и 24 месяца строго определены на основе совокупности бактериологических результатов, модификаций лечения и клинического статуса, что соответствует современным стандартам исследований по ТБ.
2. Мониторинг безопасности: Разработан комплексный план управления безопасностью. Особое внимание уделяется нежелательным явлениям, представляющим особый интерес (AESI), включая гепатотоксичность, удлинение интервала QT, оптическую нейропатию и периферическую нейропатию, с предопределёнными процедурами градации и отчётности.
3. Ограничения по сопутствующим лекарствам: В протоколе явно запрещено использование сильных индукторов/ингибиторов CYP3A4, ингибиторов моноаминоксидазы, препаратов, известных значительным удлинением QT или угнетением костного мозга, для минимизации лекарственных взаимодействий и перекрывающихся токсичностей.
4. Ведение случаев несоблюдения и перерывов: Протокол допускает временные перерывы в лечении и определяет критерии для постоянного прекращения. Реализуются стратегии по повышению приверженности, и чётко указано влияние перерывов на общую продолжительность лечения.
5. План статистического анализа: Первичный анализ будет проведён на модифицированной популяции «намерение лечить» (mITT). Байесовское правило принятия решения об успехе определено как апостериорная вероятность >0,95 того, что истинный показатель благоприятных исходов на 18 месяцев составляет ≥85%. Было проведено имитационное исследование для определения оптимального размера выборки (n=120) и веса power prior (ω=0,35) для контроля ошибки I рода и обеспечения адекватной статистической мощности.
6. Обеспечение качества: Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (GCP). Качество данных будет обеспечено посредством централизованного мониторинга, верификации исходных данных на основе рисков, а также регулярного обучения и контроля на местах.