创新性短程、全口服、精准治疗方案用于利福平耐药结核病：BLMZ中国队列研究 (INSPIRE-BLMZ)
创新性短程、全口服、精准治疗方案用于利福平耐药结核病：BLMZ中国队列
本临床试验的目的是了解全口服、短疗程BLMZ方案能否治疗中国12岁及以上参与者的利福平耐药结核病（RR-TB）。 其主要旨在回答的问题是：
在开始BLMZ方案18个月后，获得良好结局的参与者比例是多少？ BLMZ方案的安全性如何，以治疗期间3级或以上不良事件及严重不良事件的发生率衡量？ 这是一项单臂研究，因此没有对照组。 研究人员将研究结果与历史数据进行比较，以评估BLMZ方案在中国人群中是否显示出足够的有效性和安全性。
参与者将：
接受筛查测试以确认资格，包括结核菌和耐药性检测。
口服接受BLMZ方案（贝达喹啉、利奈唑胺、莫西沙星/左氧氟沙星和吡嗪酰胺）治疗9个月。
在9个月的治疗期间以及随后15个月的治疗后随访期间（直至开始治疗后24个月），定期参加门诊进行安全性评估、药物补充和检查（例如痰检、血液检查、心电图、CT扫描）。
研究概览
详细说明
研究原理与背景：
结核病（TB）仍然是全球重大的健康威胁，其中利福平耐药结核病（RR-TB）因治疗周期长、毒性高和成功率不理想而构成尤为严峻的挑战。虽然中国的标准治疗方案历来为18-20个月疗程，但世界卫生组织（WHO）最近已批准更短的全口服治疗方案。BLMZ方案（由贝达喹啉（B）、利奈唑胺（L）、莫西沙星（M）和吡嗪酰胺（Z）组成）在全球endTB试验中显示出高效性（89%的良好结局）。然而，该方案在中国人群中的应用和表现缺乏前瞻性数据。本研究旨在通过前瞻性评估9个月BLMZ方案在中国RR-TB队列中的疗效、安全性和可行性，以填补这一证据空白，从而为国家政策和临床实践提供依据。
研究设计：
这是一项前瞻性、多中心、单臂、开放标签的干预性研究。研究采用贝叶斯统计框架，并预设成功阈值以评估主要疗效终点。将使用幂先验模型整合endTB研究（BLMZ组）的历史数据以增强统计分析，从而在计划样本量下实现更稳健的推断。
干预措施：
参与者将接受为期9个月的全口服BLMZ方案。方案包括：
- 贝达喹啉（BDQ）：前2周每日一次400 mg，随后在剩余的9个月治疗期间每周三次200 mg。
- 利奈唑胺（LZD）：前4个月每日一次600 mg，随后在剩余5个月中减量至每日一次300 mg（或间歇给药），若出现不耐受可提前调整。
- 莫西沙星（MFX）：每日一次400 mg。若MFX不可用、不耐受或耐药，可替换为左氧氟沙星（LFX），按体重给药（35-49.9 kg为750 mg，≥50 kg为1000 mg）。
- 吡嗪酰胺（PZA）：按体重每日一次给药（30-34.9 kg为750 mg，35-49.9 kg为1000 mg，≥50 kg为1500 mg）。
药物剂量根据预设的体重区间调整。在特定条件下（如第2个月培养阳性、第9个月空洞未闭合），治疗可延长至最长11个月。
研究人群与随访：
本研究将招募约120名年龄≥12岁、经细菌学确诊的肺部RR-TB且对氟喹诺酮类药物敏感的患者。参与者可为初治或既往接受过药物敏感结核病治疗者。
每位参与者的研究周期为24个月，包括：
筛选期：最长4周。治疗期：9个月（可延长至11个月），每月进行现场访视，包括临床、细菌学（痰涂片和培养）和安全性评估（包括血液学、生化、电解质、视力、周围神经病变筛查和12导联心电图）。胸部CT扫描在基线、第5个月和第8个月进行。
治疗后随访期：15个月，每季度访视直至第24个月。随访侧重于长期疗效和安全性，主要通过痰培养检测复发。
关键技术与操作考虑：
- 结局定义：基于细菌学结果、治疗方案调整和临床状态的综合指标，严格定义了第9、18和24个月的有利和不利结局，符合当代结核病试验标准。
- 安全性监测：制定了全面的安全管理计划。特别关注特殊关注不良事件（AESI），包括肝毒性、QT间期延长、视神经病变和周围神经病变，并预设了分级和报告程序。
- 合并用药限制：方案明确禁止使用强效CYP3A4诱导剂/抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、已知可导致显著QT延长或骨髓抑制的药物，以最小化药物相互作用和重叠毒性。
- 不依从与中断管理：方案允许临时治疗中断，并定义了永久停药的标准。实施了促进依从性的策略，并明确规定了中断对总治疗时长的影响。
- 统计分析计划：主要分析将在改良意向治疗（mITT）人群中进行。成功的贝叶斯决策规则定义为：第18个月真实有利结局率≥85%的后验概率>0.95。通过模拟研究确定了最佳样本量（n=120）和幂先验权重（ω=0.35），以控制I类错误并确保足够的统计效能。
- 质量保证：研究将遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）原则。通过集中监查、基于风险的源数据核查以及定期的中心培训和监督确保数据质量。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Naihui Chu, Medical Doctor, Professor
- 电话号码：0086-010-89509301
- 邮箱：dongchu1994@sina.com
研究联系人备份
- 姓名：Wenjuan Nie, Medical Doctor, Professor
- 电话号码：0086-010-89509301
- 邮箱：94642975@qq.com
学习地点
-
-
Xinjiang
-
Aksu、Xinjiang、中国
- The Third People's Hospital in Aksou
-
接触：
- Renkui Gu, Medical Doctor
- 电话号码：17590696699
- 邮箱：1690113@qq.com
-
Hetian、Xinjiang、中国
- Hetian Prefecture Infectious Diseases Hospital
-
接触：
- Zhijun Duan, Medical Doctor
- 电话号码：18690359168
- 邮箱：5707257444@qq.com
-
Kashgar、Xinjiang、中国
- Center of Disease Prevention and Control in Kashi Area
-
接触：
- Mawlanjan Yimam, Medical Doctor
- 电话号码：0086-0998-2653212
- 邮箱：572372243@qq.com
-
接触：
- Riwajidin Arslan, Medical Doctor
- 电话号码：0086-0998-2653212
- 邮箱：1292962959@qq.com
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 参与者（如参与者无民事行为能力，则需其监护人）在入组前自愿签署知情同意书（ICF）。
- 参与者（及其监护人）表示愿意完成研究的所有步骤和干预期。
- 男性或女性，年龄≥12岁，体重≥30公斤（kg）。
- 细菌学确诊的肺结核，且最近3个月内的分子或表型药物敏感性试验（DST）结果证实对利福平耐药，且对莫西沙星（MFX）或左氧氟沙星（LFX）中的至少一种敏感。
- 筛选期内采集的痰液或呼吸道灌洗液培养结核分枝杆菌阳性，且DST结果显示对利福平耐药，且对MFX或LFX中的至少一种敏感。
- 有生育能力的女性未怀孕（妊娠试验阴性证实），自愿同意进行妊娠试验，并愿意从签署ICF起至研究治疗结束后3个月内使用高效避孕措施。
- 有生育能力的男性需使用避孕套或其他方法确保其伴侣有效避孕。
- 正在哺乳的女性愿意从签署ICF起至研究治疗结束后3个月内停止哺乳。
- 自愿接受HIV检测；若结果为阳性，自愿接受抗逆转录病毒治疗。
排除标准：
- 既往接受过贝达喹啉（BDQ）或利奈唑胺（LZD）中任何药物治疗超过30天。
- 研究者判断当前患有并发血行播散性肺结核或严重肺外结核。
- 当前正在使用研究方案禁止的药物，且研究者判断为患者利益继续使用该药物的优先级高于参与本研究。
（注：若研究者判断参与本研究的获益更高并获得参与者同意，应在参与前停用禁止药物并留出足够的洗脱期。）
- 已知对方案中任何药物有过敏史。
- 当前正在参与任何其他研究药物的临床试验。
筛选时存在心血管疾病风险：
- QTcF间期>450毫秒（ms）。 （注：若检测到QTcF >450 ms，允许在筛选期内进行一次非计划访视以重新评估。）
- 入组前60天内有临床显著心律失常史，研究者认为可能增加参与研究的风险。
- 失代偿性心力衰竭。
- 未达控制目标的3级高血压。
- 甲状腺功能异常。
- 血清钙、镁或钾水平异常。 （注：若无基础疾病的孤立性电解质紊乱，可在纠正治疗后考虑重新筛选。）
- 研究者认为存在心血管疾病风险的其他情况。
- 有视神经病变或周围神经病变史，研究者认为在研究期间可能进展/恶化或不适合参与研究。
筛选时有肝脏疾病证据：
- 活动性病毒性肝炎：HBsAg阳性，或HBeAg和HBV DNA阳性，或HCV RNA检测阳性，伴持续或反复的ALT异常。
- 失代偿性肝硬化。
筛选时有肾脏疾病史或肾脏疾病相关表现：
- 有不稳定或快速进展的肾脏疾病史。
- 中/重度肾功能损害或终末期肾病（eGFR < 60 mL/min/1.73 m²）。
- 男性血清肌酐（Cr）≥133 μmol/L（1.5 mg/dL），或女性Cr≥124 μmol/L（1.4 mg/dL）。
筛选时其他实验室异常：
- 血红蛋白水平<8.0 g/dL。
- 血小板计数<75,000 /mm³。
- 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1000 /mm³。
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>正常值上限（ULN）的3倍。
- 总胆红素>ULN的2倍，或>ULN的1.5倍伴其他肝酶异常。
- 白蛋白<30 g/L。
- 怀孕或哺乳。
- 研究者认为任何其他情况（如严重精神障碍、神经系统疾病、物质滥用）会使参与者不适合研究或无法遵守方案。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：实验组
所有入组参与者将按照干预部分所述，从结核病研究结束时开始接受为期9个月的全口服、短疗程BLMZ方案治疗。
|
该方案由以下四种药物组成，剂量根据体重调整： 贝达喹啉（BDQ）：
利奈唑胺（LZD）：
莫西沙星（MFX）： - 在整个9个月治疗期间，每日口服400毫克，每日一次。 吡嗪酰胺（PZA）： - 每日口服一次，采用基于体重的剂量：体重30-34.9公斤的参与者服用750毫克，体重35-49.9公斤的参与者服用1000毫克，体重≥50公斤的参与者服用1500毫克 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
具有良好结局的参与者比例
大体时间：开始治疗后的18个月
|
良好结局：如果参与者未满足任何不良结局标准，并且符合以下关键标准：连续两次痰培养阴性，最后一次培养在治疗开始后16至18个月内获得，则视为具有良好结局。 不良结局：如果发生以下任何情况，则结局被分类为不良：
|
开始治疗后的18个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
具有有利结局的参与者比例
大体时间：治疗开始后9个月
|
治疗开始后9个月
|
|
|
具有良好结果的参与者比例
大体时间：治疗开始后24个月
|
治疗开始后24个月
|
|
|
痰液转阴的参与者比例
大体时间：治疗开始后2个月
|
治疗开始后2个月
|
|
|
痰培养转阴时间
大体时间：治疗开始后9个月
|
治疗开始后9个月
|
|
|
3级或以上不良事件和严重不良事件的发生率
大体时间：治疗开始后24个月
|
根据测量
|
治疗开始后24个月
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.