Innovación en un régimen de tratamiento más corto, totalmente oral y preciso para la tuberculosis resistente a la rifampicina: Cohorte China BLMZ (INSPIRE-BLMZ)

Justificación y Antecedentes del Estudio:

La tuberculosis (TB) sigue siendo una amenaza significativa para la salud mundial, y la tuberculosis resistente a la rifampicina (RR-TB) plantea un desafío particularmente grave debido a la duración prolongada del tratamiento, la alta toxicidad y las tasas de éxito subóptimas. Aunque el estándar de atención en China históricamente ha involucrado regímenes de 18 a 20 meses, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recientemente ha respaldado regímenes más cortos y completamente orales. El régimen BLMZ, compuesto por Bedaquilina (B), Linezolid (L), Moxifloxacino (M) y Pirazinamida (Z), demostró una alta eficacia (89% de resultado favorable) en el ensayo global endTB. Sin embargo, faltan datos prospectivos sobre su aplicación y rendimiento en la población china. Este estudio tiene como objetivo cerrar esta brecha de evidencia evaluando prospectivamente la eficacia, seguridad y viabilidad del régimen BLMZ de 9 meses en una cohorte china con RR-TB, informando así la política nacional y la práctica clínica.

Diseño del Estudio:

Este es un estudio prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo, abierto e intervencionista. El estudio emplea un marco estadístico bayesiano con un umbral de éxito preespecificado para evaluar el criterio de valoración principal de eficacia. Los datos históricos del estudio endTB (brazo BLMZ) se incorporarán utilizando un modelo de prioridad de potencia para mejorar el análisis estadístico, permitiendo una inferencia más robusta con el tamaño de muestra planificado.

Intervención:

Los participantes recibirán el régimen completamente oral BLMZ durante un total de 9 meses. El régimen consiste en:

• Bedaquilina (BDQ): 400 mg una vez al día durante 2 semanas, seguido de 200 mg tres veces por semana durante el resto del tratamiento de 9 meses.
• Linezolid (LZD): 600 mg una vez al día durante los primeros 4 meses, seguido de una reducción de dosis a 300 mg una vez al día (o dosificación intermitente) durante los 5 meses restantes, con disposiciones para un ajuste anticipado en caso de intolerancia.
• Moxifloxacino (MFX): 400 mg una vez al día. En casos de falta de disponibilidad, intolerancia o resistencia al MFX, puede sustituirse por Levofloxacino (LFX) a una dosis basada en el peso (750 mg para 35-49.9 kg, 1000 mg para ≥50 kg).
• Pirazinamida (PZA): Administrada a una dosis basada en el peso (750 mg para 30-34.9 kg, 1000 mg para 35-49.9 kg, 1500 mg para ≥50 kg) una vez al día.

Las dosis de los medicamentos se ajustan según bandas de peso preespecificadas. El tratamiento puede extenderse hasta un máximo de 11 meses bajo condiciones específicas (por ejemplo, cultivo positivo en el Mes 2, cavidad no cerrada en el Mes 9).

Población del Estudio y Seguimiento:

El estudio incluirá aproximadamente 120 participantes de ≥12 años con TB pulmonar RR-TB confirmada bacteriológicamente que sean susceptibles a las fluoroquinolonas. Los participantes pueden ser tanto sin tratamiento previo como previamente tratados por TB sensible a fármacos.

La duración del estudio para cada participante es de 24 meses, que comprende:

Período de Selección: Hasta 4 semanas. Período de Tratamiento: 9 meses (ampliable a 11 meses), con visitas presenciales mensuales para evaluaciones clínicas, bacteriológicas (frotis y cultivo de esputo) y de seguridad (incluyendo hematología, bioquímica, electrolitos, agudeza visual, cribado de neuropatía periférica y ECG de 12 derivaciones). Se realizan tomografías computarizadas de tórax al inicio, en el Mes 5 y en el Mes 8.

Período de Seguimiento Posterior al Tratamiento: 15 meses, con visitas trimestrales hasta el Mes 24. El seguimiento se centra en la eficacia y seguridad a largo plazo, principalmente a través del cultivo de esputo para la detección de recaídas.

Consideraciones Técnicas y Operativas Clave:

1. Definiciones de Resultados: Los resultados favorables y desfavorables a los 9, 18 y 24 meses se definen rigurosamente en base a una combinación de resultados bacteriológicos, modificaciones del tratamiento y estado clínico, alineándose con los estándares contemporáneos de ensayos de TB.
2. Monitorización de Seguridad: Se ha establecido un plan integral de gestión de seguridad. Se presta especial atención a los Eventos Adversos de Interés Especial (AESI), incluyendo hepatotoxicidad, prolongación del intervalo QT, neuropatía óptica y neuropatía periférica, con procedimientos de clasificación y notificación predefinidos.
3. Restricciones de Medicación Concomitante: El protocolo prohíbe explícitamente el uso de inductores/inhibidores potentes del CYP3A4, inhibidores de la monoamino oxidasa, fármacos conocidos por causar una prolongación significativa del QT o supresión de la médula ósea, para minimizar las interacciones fármaco-fármaco y las toxicidades superpuestas.
4. Gestión del Incumplimiento e Interrupciones: El protocolo permite interrupciones temporales del tratamiento y define criterios para la discontinuación permanente. Se implementan estrategias para promover la adherencia, y el impacto de las interrupciones en la duración total del tratamiento se especifica claramente.
5. Plan de Análisis Estadístico: El análisis principal se realizará en la población modificada de Intención de Tratar (mITT). La regla de decisión bayesiana para el éxito se define como una probabilidad posterior >0,95 de que la tasa real de resultado favorable a los 18 meses sea ≥85%. Se realizó un estudio de simulación para determinar el tamaño de muestra óptimo (n=120) y el peso de prioridad de potencia (ω=0,35) para controlar el error de Tipo I y garantizar un poder estadístico adecuado.
6. Garantía de Calidad: El estudio se realizará bajo los principios de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). La calidad de los datos se garantizará mediante monitorización centralizada, verificación de datos de origen basada en el riesgo, y formación y supervisión regular de los centros.