Innovatieve kortere, volledig orale, precieze behandelingsregime voor rifampicine-resistente tuberculose：BLMZ Chinese Cohort (INSPIRE-BLMZ)

Studierationale en Achtergrond:

Tuberculose (TB) blijft een aanzienlijke mondiale gezondheidsbedreiging, waarbij Rifampicine-resistente TB (RR-TB) een bijzonder ernstige uitdaging vormt vanwege langdurige behandeltrajecten, hoge toxiciteit en suboptimale succespercentages. Hoewel de standaardzorg in China historisch gezien regimes van 18-20 maanden omvatte, heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) onlangs kortere, volledig orale regimes goedgekeurd. Het BLMZ-regime, bestaande uit Bedaquiline (B), Linezolid (L), Moxifloxacine (M) en Pyrazinamide (Z), toonde een hoge werkzaamheid (89% gunstige uitkomst) in de wereldwijde endTB-studie. Er zijn echter geen prospectieve gegevens beschikbaar over de toepassing en prestaties ervan in de Chinese populatie. Deze studie heeft tot doel deze kenniskloof te overbruggen door prospectief de werkzaamheid, veiligheid en haalbaarheid van het 9-maanden BLMZ-regime in een Chinese RR-TB-cohort te evalueren, en zo bij te dragen aan nationaal beleid en klinische praktijk.

Studieopzet:

Dit is een prospectieve, multicenter, single-arm, open-label, interventionele studie. De studie maakt gebruik van een Bayesiaans statistisch kader met een vooraf vastgestelde succesdrempel om het primaire werkzaamheidsendpunt te evalueren. Historische gegevens uit de endTB-studie (BLMZ-arm) worden geïntegreerd met behulp van een power prior-model om de statistische analyse te versterken, wat robuustere inferentie mogelijk maakt met de geplande steekproefomvang.

Interventie:

Deelnemers krijgen het volledig orale BLMZ-regime gedurende in totaal 9 maanden. Het regime bestaat uit:

• Bedaquiline (BDQ): 400 mg eenmaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door 200 mg driemaal per week voor de resterende 9 maanden behandeling.
• Linezolid (LZD): 600 mg eenmaal daags gedurende de eerste 4 maanden, gevolgd door een dosisverlaging naar 300 mg eenmaal daags (of intermitterende dosering) voor de overige 5 maanden, met voorzieningen voor eerdere aanpassing bij intolerantie.
• Moxifloxacine (MFX): 400 mg eenmaal daags. In gevallen van MFX-onbeschikbaarheid, intolerantie of resistentie kan deze worden vervangen door Levofloxacine (LFX) in een op gewicht gebaseerde dosis (750 mg voor 35-49,9 kg, 1000 mg voor ≥50 kg).
• Pyrazinamide (PZA): Toegediend in een op gewicht gebaseerde dosis (750 mg voor 30-34,9 kg, 1000 mg voor 35-49,9 kg, 1500 mg voor ≥50 kg) eenmaal daags.

Geneesmiddeldoseringen worden aangepast volgens vooraf vastgestelde gewichtsklassen. Behandeling kan worden verlengd tot maximaal 11 maanden onder specifieke voorwaarden (bijv. positieve kweek in maand 2, niet-gesloten holte in maand 9).

Studiepopulatie en Follow-up:

De studie zal ongeveer 120 deelnemers includeren van ≥12 jaar met bacteriologisch bevestigde pulmonale RR-TB die gevoelig zijn voor fluorochinolonen. Deelnemers kunnen zowel behandeling-naïef zijn als eerder behandeld voor geneesmiddelgevoelige TB.

De studieduur voor elke deelnemer is 24 maanden, bestaande uit:

Screeningperiode: Tot 4 weken. Behandelperiode: 9 maanden (verlengbaar tot 11 maanden), met maandelijkse bezoeken ter plaatse voor klinische, bacteriologische (sputumuitstrijk en kweek) en veiligheidsbeoordelingen (inclusief hematologie, biochemie, elektrolyten, gezichtsscherpte, screening op perifere neuropathie en 12-afleidingen ECG). CT-scans van de borstkas worden uitgevoerd bij baseline, maand 5 en maand 8.

Follow-upperiode na behandeling: 15 maanden, met driemaandelijkse bezoeken tot maand 24. Follow-up richt zich op langetermijnwerkzaamheid en veiligheid, voornamelijk via sputumkweek voor detectie van recidief.

Belangrijke technische en operationele overwegingen:

1. Uitkomstdefinities: Gunstige en ongunstige uitkomsten op 9, 18 en 24 maanden zijn rigoureus gedefinieerd op basis van een combinatie van bacteriologische resultaten, behandelingsaanpassingen en klinische status, in lijn met hedendaagse TB-studienormen.
2. Veiligheidsmonitoring: Er is een uitgebreid veiligheidsbeheerplan opgesteld. Speciale aandacht gaat uit naar Bijzondere Veiligheidsgebeurtenissen (AESI), waaronder hepatotoxiciteit, QT-intervalverlenging, optische neuropathie en perifere neuropathie, met vooraf gedefinieerde gradatie- en rapportageprocedures.
3. Beperkingen voor gelijktijdige medicatie: Het protocol verbiedt expliciet het gebruik van sterke CYP3A4-inducers/remmers, monoamineoxidaseremmers, geneesmiddelen die bekend staan om aanzienlijke QT-verlenging of beenmergonderdrukking te veroorzaken, om geneesmiddelinteracties en overlappende toxiciteiten te minimaliseren.
4. Beheer van niet-naleving en onderbrekingen: Het protocol staat tijdelijke behandelingsonderbrekingen toe en definieert criteria voor permanente stopzetting. Strategieën om therapietrouw te bevorderen worden geïmplementeerd, en de impact van onderbrekingen op de totale behandelingsduur is duidelijk gespecificeerd.
5. Statistisch analyseplan: De primaire analyse wordt uitgevoerd op de gewijzigde Intent-to-Treat (mITT) populatie. De Bayesiaanse beslissingsregel voor succes is gedefinieerd als een posterior waarschijnlijkheid >0,95 dat het werkelijke gunstige uitkomstpercentage op 18 maanden ≥85% is. Er is een simulatiestudie uitgevoerd om de optimale steekproefomvang (n=120) en de power prior-gewichtsfactor (ω=0,35) te bepalen om Type I-fout te controleren en voldoende statistische power te waarborgen.
6. Kwaliteitsborging: De studie wordt uitgevoerd volgens de principes van Good Clinical Practice (GCP). De gegevenskwaliteit wordt gewaarborgd door gecentraliseerde monitoring, risicogebaseerde verificatie van brondata en regelmatige locatietraining en toezicht.