Innovasjon med Kortere, Hel-Oral, Presisert Behandlingsregime for Rifampicinresistent Tuberkulose: BLMZ Kinesisk Kohort (INSPIRE-BLMZ)

Studiens rasjonalitet og bakgrunn:

Tuberkulose (TB) forblir en betydelig global helsetrussel, med rifampicin-resistent TB (RR-TB) som utgjør en spesielt alvorlig utfordring på grunn av langvarige behandlingsperioder, høy toksisitet og suboptimale suksessrater. Mens standardbehandlingen i Kina historisk sett har involvert 18–20 måneders regimer, har Verdens helseorganisasjon (WHO) nylig anbefalt kortere, helt orale regimer. BLMZ-regimet, som består av bedaquilin (B), linezolid (L), moksifloksacin (M) og pyrazinamid (Z), viste høy effekt (89 % gunstig utfall) i den globale endTB-studien. Det mangler imidlertid prospektive data om dets anvendelse og ytelse i den kinesiske befolkningen. Denne studien har som mål å fylle dette bevisgapet ved prospektivt å evaluere effekten, sikkerheten og gjennomførbarheten til det 9 måneders lange BLMZ-regimet i en kinesisk RR-TB-kohort, og dermed bidra til nasjonal politikk og klinisk praksis.

Studiedesign:

Dette er en prospektiv, multikenter, enkeltarm, åpen, intervensjonsstudie. Studien benytter et bayesiansk statistisk rammeverk med en forhåndsbestemt suksessterskel for å evaluere den primære effektendepunktet. Historiske data fra endTB-studien (BLMZ-armen) vil bli inkorporert ved hjelp av en power prior-modell for å forbedre den statistiske analysen, noe som gir mer robust inferens med den planlagte utvalgsstørrelsen.

Intervensjon:

Deltakere vil motta det helt orale BLMZ-regimet i totalt 9 måneder. Regimet består av:

• Bedaquilin (BDQ): 400 mg en gang daglig i 2 uker, etterfulgt av 200 mg tre ganger per uke for resten av den 9 måneders lange behandlingen.
• Linezolid (LZD): 600 mg en gang daglig de første 4 månedene, etterfulgt av en dosereduksjon til 300 mg en gang daglig (eller intermitterende dosering) de resterende 5 månedene, med mulighet for tidligere justering ved intoleranse.
• Moksifloksacin (MFX): 400 mg en gang daglig. Ved MFX-mangel, intoleranse eller resistens kan det erstattes med levofloksacin (LFX) med en vektbasert dose (750 mg for 35–49,9 kg, 1000 mg for ≥50 kg).
• Pyrazinamid (PZA): Gis med en vektbasert dose (750 mg for 30–34,9 kg, 1000 mg for 35–49,9 kg, 1500 mg for ≥50 kg) en gang daglig.

Legemiddeldosene justeres i henhold til forhåndsbestemte vektklasser. Behandlingen kan forlenges til maksimalt 11 måneder under spesifikke forhold (f.eks. positiv kultur i måned 2, uhellet hule i måned 9).

Studiepopulasjon og oppfølging:

Studien vil inkludere omtrent 120 deltakere ≥12 år med bakteriologisk bekreftet pulmonal RR-TB som er sensitive for fluorokinoloner. Deltakerne kan være enten behandlingsnaive eller tidligere behandlet for legemiddelfølsom TB.

Studievarigheten for hver deltaker er 24 måneder, bestående av:

Screeneringsperiode: Opptil 4 uker. Behandlingsperiode: 9 måneder (forlengbart til 11 måneder), med månedlige besøk på stedet for kliniske, bakteriologiske (sputumfarging og kultur) og sikkerhetsvurderinger (inkludert hematologi, biokjemi, elektrolytter, synsskarphet, perifer nevropatiscreening og 12-ledd EKG). Bryst-CT-scans utføres ved baseline, måned 5 og måned 8.

Oppfølgingsperiode etter behandling: 15 måneder, med kvartalsvise besøk til måned 24. Oppfølgingen fokuserer på langsiktig effekt og sikkerhet, primært gjennom sputumkultur for å oppdage tilbakefall.

Viktige tekniske og operasjonelle hensyn:

1. Utfallsdefinisjoner: Gunstige og ugunstige utfall ved 9, 18 og 24 måneder er strengt definert basert på en kombinasjon av bakteriologiske resultater, behandlingsmodifikasjoner og klinisk status, i tråd med samtidige TB-studiestandarder.
2. Sikkerhetsovervåking: En omfattende sikkerhetsadministrasjonsplan er på plass. Spesiell oppmerksomhet rettes mot spesielle uønskede hendelser (AESI), inkludert hepatotoksisitet, QT-intervallforlengelse, optisk nevropati og perifer nevropati, med forhåndsdefinerte graderings- og rapporteringsprosedyrer.
3. Restriksjoner for samtidig medisinering: Protokollen forbyr uttrykkelig bruk av sterke CYP3A4-indusere/hemmere, monoaminoksidasehemmere, legemidler kjent for å forårsake betydelig QT-forlengelse eller benmargssuppresjon, for å minimere legemiddelinteraksjoner og overlappende toksisiteter.
4. Håndtering av manglende overholdelse og avbrudd: Protokollen tillater midlertidige behandlingsavbrudd og definerer kriterier for permanent avbrudd. Strategier for å fremme overholdelse implementeres, og virkningen av avbrudd på den totale behandlingsvarigheten er klart spesifisert.
5. Statistisk analyseplan: Primæranalysen vil utføres på den modifiserte intent-to-treat (mITT)-populasjonen. Den bayesianske beslutningsregelen for suksess er definert som en posterior sannsynlighet >0,95 for at den sanne gunstige utfallsraten ved 18 måneder er ≥85 %. En simuleringsstudie ble utført for å bestemme den optimale utvalgsstørrelsen (n=120) og power prior-vekten (ω=0,35) for å kontrollere type I-feil og sikre tilstrekkelig statistisk styrke.
6. Kvalitetssikring: Studien vil gjennomføres i henhold til prinsippene for god klinisk praksis (GCP). Datakvalitet vil sikres gjennom sentralisert overvåking, risikobasert kildeverifisering og regelmessig stedstrening og tilsyn.