Inovando um Regime de Tratamento Mais Curto, Totalmente Oral e Preciso para Tuberculose Resistente à Rifampicina: Coorte Chinesa BLMZ (INSPIRE-BLMZ)

Racional e Antecedentes do Estudo:

A tuberculose (TB) continua a ser uma ameaça significativa à saúde global, com a Tuberculose Resistente à Rifampicina (TB-RR) a representar um desafio particularmente grave devido às longas durações de tratamento, elevada toxicidade e taxas de sucesso subótimas. Embora o padrão de tratamento na China tenha historicamente envolvido regimes de 18 a 20 meses, a Organização Mundial da Saúde (OMS) endossou recentemente regimes mais curtos e totalmente orais. O regime BLMZ, composto por Bedaquilina (B), Linezolida (L), Moxifloxacina (M) e Pirazinamida (Z), demonstrou elevada eficácia (89% de resultado favorável) no ensaio global endTB. No entanto, faltam dados prospectivos sobre a sua aplicação e desempenho na população chinesa. Este estudo visa colmatar esta lacuna de evidência, avaliando prospectivamente a eficácia, segurança e viabilidade do regime BLMZ de 9 meses numa coorte chinesa com TB-RR, informando assim a política nacional e a prática clínica.

Desenho do Estudo:

Este é um estudo prospetivo, multicêntrico, de braço único, aberto e interventivo. O estudo emprega um quadro estatístico bayesiano com um limiar de sucesso pré-definido para avaliar o endpoint primário de eficácia. Dados históricos do estudo endTB (braço BLMZ) serão incorporados utilizando um modelo de prior power para reforçar a análise estatística, permitindo inferências mais robustas com o tamanho de amostra planeado.

Intervenção:

Os participantes receberão o regime totalmente oral BLMZ durante um total de 9 meses. O regime consiste em:

• Bedaquilina (BDQ): 400 mg uma vez por dia durante 2 semanas, seguido de 200 mg três vezes por semana durante os restantes 9 meses de tratamento.
• Linezolida (LZD): 600 mg uma vez por dia durante os primeiros 4 meses, seguido de uma redução da dose para 300 mg uma vez por dia (ou dose intermitente) durante os restantes 5 meses, com disposições para ajuste mais precoce em caso de intolerância.
• Moxifloxacina (MFX): 400 mg uma vez por dia. Em casos de indisponibilidade, intolerância ou resistência à MFX, pode ser substituída por Levofloxacina (LFX) numa dose baseada no peso (750 mg para 35-49,9 kg, 1000 mg para ≥50 kg).
• Pirazinamida (PZA): Administrada numa dose baseada no peso (750 mg para 30-34,9 kg, 1000 mg para 35-49,9 kg, 1500 mg para ≥50 kg) uma vez por dia.

As doses dos medicamentos são ajustadas de acordo com faixas de peso pré-definidas. O tratamento pode ser prolongado até um máximo de 11 meses sob condições específicas (por exemplo, cultura positiva no Mês 2, cavidade não fechada no Mês 9).

População do Estudo e Seguimento:

O estudo irá recrutar aproximadamente 120 participantes com idade ≥12 anos, com TB pulmonar RR bacteriologicamente confirmada e suscetíveis às fluoroquinolonas. Os participantes podem ser virgens de tratamento ou previamente tratados para TB sensível a medicamentos.

A duração do estudo para cada participante é de 24 meses, compreendendo:

Período de Rastreio: Até 4 semanas. Período de Tratamento: 9 meses (prolongável até 11 meses), com visitas presenciais mensais para avaliações clínicas, bacteriológicas (baciloscopia e cultura de expetoração) e de segurança (incluindo hematologia, bioquímica, eletrólitos, acuidade visual, rastreio de neuropatia periférica e ECG de 12 derivações). TACs torácicos são realizados na linha de base, Mês 5 e Mês 8.

Período de Seguimento Pós-Tratamento: 15 meses, com visitas trimestrais até ao Mês 24. O seguimento foca-se na eficácia e segurança a longo prazo, principalmente através de cultura de expetoração para deteção de recidiva.

Considerações Técnicas e Operacionais-Chave:

1. Definições de Resultado: Os resultados favoráveis e desfavoráveis aos 9, 18 e 24 meses são rigorosamente definidos com base num composto de resultados bacteriológicos, modificações de tratamento e estado clínico, alinhando-se com os padrões contemporâneos de ensaios de TB.
2. Monitorização de Segurança: Existe um plano abrangente de gestão de segurança. É dada atenção especial aos Eventos Adversos de Interesse Especial (AESI), incluindo hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT, neuropatia ótica e neuropatia periférica, com procedimentos de classificação e notificação pré-definidos.
3. Restrições de Medicamentos Concomitantes: O protocolo proíbe explicitamente o uso de indutores/inibidores fortes do CYP3A4, inibidores da monoamina oxidase, medicamentos conhecidos por causar prolongamento significativo do QT ou supressão da medula óssea, para minimizar interações medicamentosas e toxicidades sobrepostas.
4. Gestão da Não-Adesão e Interrupções: O protocolo permite interrupções temporárias do tratamento e define critérios para descontinuação permanente. São implementadas estratégias para promover a adesão, e o impacto das interrupções na duração total do tratamento é claramente especificado.
5. Plano de Análise Estatística: A análise primária será conduzida na população modificada de Intenção de Tratar (mITT). A regra de decisão bayesiana para sucesso é definida como uma probabilidade posterior >0,95 de que a verdadeira taxa de resultado favorável aos 18 meses seja ≥85%. Foi realizado um estudo de simulação para determinar o tamanho de amostra ótimo (n=120) e o peso da prior power (ω=0,35) para controlar o erro Tipo I e garantir poder estatístico adequado.
6. Garantia de Qualidade: O estudo será conduzido sob os princípios da Boa Prática Clínica (BPC). A qualidade dos dados será assegurada através de monitorização centralizada, verificação de dados de origem baseada no risco, e formação e supervisão regulares dos centros.