長期間のCOVIDにおける脳刺激 (MALIBU)

背景 ロングCOVID（Long COVID）は、Post-COVID Condition（PCC）またはCOVID-19急性期後遺症（PASC）とも呼ばれ、SARS-CoV-2感染後に他の説明がつかない持続的な症状を特徴とします。 疲労と認知機能障害は最も一般的で日常生活に支障をきたす訴えの一つであり、日常機能、就労参加、生活の質に大きな影響を与えます。 神経画像検査と体液バイオマーカーからの一致したエビデンスは、少なくとも一部のPASC患者において、脳灌流の変化、機能的結合の障害、神経炎症プロセスが生じていることを示しています。

反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）は、非侵襲的な神経調節技術であり、皮質興奮性と大規模ネットワークを調節し、脳血流、結合性、炎症シグナル伝達に下流効果をもたらします。 PASCおよび関連する疲労状態における小規模な非対照研究では、rTMSが疲労と認知機能に潜在的な利益をもたらす可能性が示唆されていますが、PASCにおけるプラセボ対照エビデンスは不足しており、先行研究では比較的少数のセッションが使用されています。 本試験は、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）誘導rTMSプロトコルを無作為化二重盲検デザインで検証し、変化の神経生物学的メカニズムを特徴づけることで、このギャップに対処します。

目的 主要目的は、高頻度（10 Hz）rTMSが、偽刺激と比較して、PASCを有する成人の疲労重症度を軽減するかどうかを決定することです。 副次目的は、身体的および認知的機能、患者報告アウトカム指標（気分、睡眠、生活の質など）への効果を評価し、神経画像検査および血液バイオマーカー（神経細胞完全性、脳灌流、神経炎症を反映）におけるrTMS関連の変化を定量化し、これらのバイオマーカーが症状改善を予測できるかどうかを検討することです。

デザインと手順 これは単一施設、無作為化、二重盲検、偽対照臨床試験です。 重度の疲労と認知症状を特徴とするPASCを有する66人の成人が、Post-COVID Network Netherlandsを通じて登録されます。 ベースライン評価後、参加者は、割り付け隠蔽が実施されたCastor EDCのブロック無作為化を用いて、活性rTMSまたは偽rTMSに1:1で無作為に割り付けられます。参加者とアウトカム評価者は盲検化されています。

治療は、週4回、連続6週間（24セッション）実施されます。 負担を軽減する必要がある場合、最小有効投与量として16セッションが適用されます。 アウトカム評価は、治療前2週間以内のベースライン（T0）、介入期間後2週間以内（T1）、および治療後3ヶ月（T2）と6ヶ月（T3）のフォローアップ時に実施され、長期的効果を評価します。 6週間の介入期間中、症状の経過と有害事象をモニタリングするため、患者報告指標の一部を毎週収集します。

神経画像検査と血液サンプリングはT0とT1で取得されます。 MRIプロトコル（3T Siemens VIDA）には、構造画像、灌流（ASL）、安静時および課題ベースfMRI（ロンドン塔）、分光法（MRS）、従来のFLAIR/SWIが含まれます。 血液由来バイオマーカー（例：NfL、GFAP、脳由来タウ、IL-6/IL-1/TNF-α、CCL11、BDNF）は、EDTA血漿から、バッチ分析前に標準化された取り扱いと保存のもとで測定されます。 アクティグラフィは治療前8日間と治療後8日間に評価され、心拍変動は治療前2週間と治療直後の4夜および起床直後4回、各5分間評価されます。

介入 活性治療は、安静時運動閾値の110%で左背外側前頭前野に適用される高頻度（10 Hz）rTMSからなり、強度は頭皮から皮質までの距離に応じて調整されます。 刺激ターゲットは、ロンドン塔計画課題からの課題ベースfMRI活性化とニューロナビゲーション（Localite）を用いて個別化されます。 偽セッションは、音と感覚を模倣するプラセボコイルを用い、運動閾値の60%で実施され、実効的な磁場は発生しません。 臨床評価、データ収集、分析に関与する参加者と研究者は割り付けについて盲検化され、技術者は盲検化を損なう可能性のある情報開示を避けるよう訓練されます。 疲労と感覚過敏を有する参加者の実現可能性を高めるため、治療環境は低刺激（照明と騒音を低減）に保たれ、スケジュールは柔軟（週単位のバッファオプションあり）であり、最小16セッションオプションが完遂を支援します。

エンドポイントと分析 主要エンドポイントは、ベースラインから治療後の疲労の変化であり、intention-to-treat原則に基づく治療前後変化の群間差として分析されます。 副次エンドポイントは、認知機能、気分、睡眠、生活の質、身体的パフォーマンスに加え、神経細胞完全性、脳血流、機能的結合性、炎症を分析する多モード神経画像検査および血液バイオマーカーを含みます。 統計分析には線形混合効果モデルが使用され、適切な共変量が考慮され、多重性は副次エンドポイントではBonferroni法、神経画像検査および探索的分析ではFDR法で対処されます。

安全性と倫理 安全性は、標準化された有害事象質問票と週次耐容性質問を通じて、治療中およびフォローアップ中にモニタリングされます。 rTMS/MRIの既知の禁忌はスクリーニングで適用され、一般的な副作用および稀な事象を管理する手順が整えられています。 本研究はヘルシンキ宣言および国内規制に従い、METc Amsterdam UMCの承認を得て実施されます。 参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、交通費は払い戻され、参加補償が少額提供されます。

募集と設定 募集はPost Covid Network Netherlands患者ポータルを通じて調整され、研究へのアプローチに同意した潜在的に適格な個人を効率的に特定します。 試験はAmsterdam UMCで実施されます。

結論 介入が有効であることが証明された場合、本研究は、ロングCOVIDにおける疲労軽減のための高頻度rTMSに関する初のプラセボ対照エビデンスを提供し、神経画像検査および血液バイオマーカーにより、基礎疾患および治療メカニズムに光を当てます。 群間差が観察されなかった場合でも、本試験はPASCおよびその背景メカニズムに関する貴重な情報をもたらします。