Stimolazione Cerebrale nel Long COVID (MALIBU)

Background Il Long COVID, noto anche come Condizione Post-COVID (PCC) o Seguele Post-Acute dell'Infezione da COVID-19 (PASC), è caratterizzato da sintomi persistenti dopo l'infezione da SARS-CoV-2 senza una spiegazione alternativa. La fatica e la disfunzione cognitiva sono tra i disturbi più comuni e invalidanti, con effetti sostanziali sul funzionamento quotidiano, la partecipazione lavorativa e la qualità della vita. Evidenze convergenti da neuroimaging e biomarcatori fluidi indicano alterata perfusione cerebrale, connettività funzionale alterata e processi neuroinfiammatori in almeno un sottogruppo di persone con PASC.

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è una tecnica di neuromodulazione non invasiva che può modulare l'eccitabilità corticale e le reti su larga scala, con effetti a valle sul flusso sanguigno cerebrale, la connettività e la segnalazione infiammatoria. Piccoli studi non controllati su PASC e condizioni di fatica correlate suggeriscono potenziali benefici della rTMS per la fatica e la cognizione, ma mancano evidenze controllate con placebo nel PASC e gli studi precedenti hanno utilizzato relativamente poche sessioni. Il presente studio affronta questa lacuna testando un protocollo di rTMS guidato da risonanza magnetica funzionale (fMRI) in un disegno randomizzato in doppio cieco, caratterizzando al contempo i meccanismi neurobiologici del cambiamento.

Objectives L'obiettivo primario è determinare se la rTMS ad alta frequenza (10 Hz) riduce la gravità della fatica negli adulti con PASC rispetto alla stimolazione sham. Gli obiettivi secondari sono valutare gli effetti sul funzionamento fisico e cognitivo, le misure di outcome riportate dal paziente (es. umore, sonno e qualità della vita), quantificare i cambiamenti correlati alla rTMS in neuroimaging e biomarcatori ematici che riflettono l'integrità neuronale, la perfusione cerebrale e la (neuro)infiammazione, ed esaminare se questi biomarcatori possono predire il miglioramento dei sintomi.

Design and procedures Si tratta di uno studio clinico monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con sham. Sessantasei adulti con PASC caratterizzata da fatica grave e disturbi cognitivi saranno arruolati attraverso il Post-COVID Network Paesi Bassi. Dopo le valutazioni basali, i partecipanti sono randomizzati 1:1 a rTMS attiva o rTMS sham utilizzando una randomizzazione a blocchi implementata in Castor EDC con occultamento dell'assegnazione; partecipanti e valutatori degli outcome sono in cieco.

Il trattamento viene erogato quattro volte a settimana per sei settimane consecutive (24 sessioni). Una dose minima efficace di 16 sessioni si applica quando è necessario ridurre il carico. Le valutazioni degli outcome sono condotte entro due settimane prima del trattamento al basale (T0), entro due settimane dopo il periodo di intervento (T1), e al follow-up a tre mesi (T2) e sei mesi (T3) dopo il trattamento per valutare gli effetti a lungo termine. Durante il periodo di intervento di sei settimane, un breve sottoinsieme di misure riportate dal paziente viene raccolto settimanalmente per monitorare le traiettorie dei sintomi e gli effetti avversi.

Il neuroimaging e il prelievo ematico sono ottenuti a T0 e T1. Il protocollo MRI (3T Siemens VIDA) include strutturale, perfusione (ASL), fMRI a riposo e basata su compito (Torre di Londra), spettroscopia (MRS), e convenzionale FLAIR/SWI. I biomarcatori derivati dal sangue (es. NfL, GFAP, tau di derivazione cerebrale, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) sono dosati da plasma EDTA con manipolazione e conservazione standardizzate prima dell'analisi in batch. L'actigrafia è valutata per 8 giorni prima del trattamento e 8 giorni dopo il trattamento, e la variabilità della frequenza cardiaca è valutata durante 4 notti e 4 volte direttamente dopo il risveglio per 5 minuti 2 settimane prima del trattamento e direttamente dopo il trattamento.

Interventions Il trattamento attivo consiste in rTMS ad alta frequenza (10 Hz) erogata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra al 110% della soglia motoria a riposo, con intensità adattata per la distanza cuoio capelluto-corteccia. Il bersaglio di stimolazione è individualizzato utilizzando l'attivazione fMRI basata su compito da un'attività di pianificazione Torre di Londra e neuronavigazione (Localite). Le sessioni sham sono eseguite con una bobina placebo, che imita suono e sensazione, e al 60% della soglia motoria, in modo che non eroghi un campo magnetico efficace. I partecipanti e i ricercatori coinvolti nelle valutazioni cliniche, raccolta dati e analisi rimangono in cieco rispetto all'assegnazione; i tecnici sono formati per evitare qualsiasi rivelazione che possa compromettere il mascheramento. Per migliorare la fattibilità per i partecipanti con fatica e sensibilità sensoriale, l'ambiente di trattamento è mantenuto a bassa stimolazione con illuminazione e rumore ridotti, la programmazione è flessibile con un'opzione di buffer settimanale, e l'opzione minima di 16 sessioni supporta il completamento.

Endpoints and analysis L'endpoint primario è il cambiamento della fatica dal basale al post-trattamento, analizzato come la differenza tra i gruppi nel cambiamento pre- a post-trattamento secondo il principio intention-to-treat. Gli endpoint secondari comprendono il funzionamento cognitivo, umore, sonno, qualità della vita e prestazione fisica, insieme a neuroimaging multimodale e biomarcatori ematici che analizzano l'integrità neuronale, il flusso sanguigno cerebrale, la connettività funzionale e l'infiammazione. Le analisi statistiche utilizzano modelli lineari ad effetti misti con covariate appropriate e la molteplicità è gestita tramite Bonferroni per gli endpoint secondari e FDR per neuroimaging e analisi esplorative.

Safety and ethics La sicurezza è monitorata durante tutto il trattamento e il follow-up tramite questionari AE standardizzati e domande settimanali di tollerabilità. Le controindicazioni note a rTMS/MRI sono applicate allo screening, e sono in atto procedure per gestire effetti collaterali comuni ed eventi rari. Lo studio è condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki e le normative nazionali, con approvazione del METc Amsterdam UMC. I partecipanti forniscono consenso informato scritto, i costi di viaggio sono rimborsati, ed è fornito un piccolo compenso per la partecipazione.

Recruitment and setting Il reclutamento è coordinato tramite il portale pazienti del Post Covid Network Paesi Bassi, consentendo l'identificazione efficiente di individui potenzialmente idonei che hanno acconsentito ad essere contattati per la ricerca. Lo studio è condotto presso l'Amsterdam UMC.

Conclusion Se l'intervento risulterà efficace, questo studio fornirà le prime evidenze controllate con placebo per la rTMS ad alta frequenza nel ridurre la fatica nel long COVID, con neuroimaging e biomarcatori ematici per far luce sui meccanismi sottostanti della malattia e del trattamento. Anche se non viene osservata alcuna differenza tra i gruppi, lo studio fornirà informazioni preziose sul PASC e sui meccanismi sottostanti.