Стимуляция мозга при долгом COVID (MALIBU)

Предпосылки Лонг-ковид, также известный как постострый синдром COVID-19 (ПОСК) или постострые последствия COVID-19 (ППК-19), характеризуется стойкими симптомами после заражения SARS-CoV-2 без альтернативного объяснения. Усталость и когнитивная дисфункция являются одними из наиболее распространённых и инвалидизирующих жалоб, оказывающих существенное влияние на повседневное функционирование, участие в работе и качество жизни. Совпадающие данные нейровизуализации и жидкостных биомаркеров указывают на изменённую церебральную перфузию, нарушенную функциональную связность и нейровоспалительные процессы по крайней мере у части людей с ПОСК.

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (пТМС) — это неинвазивная нейромодуляционная техника, которая может модулировать кортикальную возбудимость и крупномасштабные сети с последующими эффектами на церебральный кровоток, связность и воспалительную сигнализацию. Небольшие неконтролируемые исследования при ПОСК и связанных состояниях усталости предполагают потенциальную пользу пТМС для усталости и когнитивных функций, но плацебо-контролируемых доказательств при ПОСК не хватает, и предыдущие исследования использовали относительно мало сеансов. Настоящее исследование восполняет этот пробел, тестируя протокол пТМС, управляемый функциональной магнитно-резонансной томографией (фМРТ), в рандомизированном двойном слепом дизайне, одновременно характеризуя нейробиологические механизмы изменений.

Цели Основная цель — определить, снижает ли высокочастотная (10 Гц) пТМС тяжесть усталости у взрослых с ПОСК по сравнению с фиктивной стимуляцией. Вторичные цели — оценить влияние на физическое и когнитивное функционирование, показатели, сообщаемые пациентами (например, настроение, сон и качество жизни), количественно оценить связанные с пТМС изменения в нейровизуализации и кровяных биомаркерах, отражающих нейрональную целостность, церебральную перфузию и (нейро)воспаление, а также исследовать, могут ли эти биомаркеры предсказать улучшение симптомов.

Дизайн и процедуры Это одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Шестьдесят шесть взрослых с ПОСК, характеризующимся тяжёлой усталостью и когнитивными жалобами, будут включены через Post-COVID Network Netherlands. После базовых оценок участники рандомизируются в соотношении 1:1 на активную пТМС или фиктивную пТМС с использованием блочной рандомизации, реализованной в Castor EDC, с сокрытием распределения; участники и оценщики исходов остаются ослеплёнными.

Лечение проводится четыре раза в неделю в течение шести последовательных недель (24 сеанса). Минимальная эффективная доза в 16 сеансов применяется, когда необходимо снизить нагрузку. Оценки исходов проводятся в течение двух недель до лечения на исходном уровне (T0), в течение двух недель после периода вмешательства (T1), а также при последующем наблюдении через три месяца (T2) и шесть месяцев (T3) после лечения для оценки долгосрочных эффектов. В течение шестинедельного периода вмешательства еженедельно собирается краткий поднабор показателей, сообщаемых пациентами, для мониторинга траекторий симптомов и побочных эффектов.

Нейровизуализация и забор крови проводятся на T0 и T1. Протокол МРТ (3T Siemens VIDA) включает структурную, перфузионную (ASL), фМРТ в состоянии покоя и на основе задач (Лондонская башня), спектроскопию (MRS) и обычные FLAIR/SWI. Кровяные биомаркеры (например, NfL, GFAP, тау, полученный из мозга, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) анализируются из плазмы с ЭДТА со стандартизированной обработкой и хранением перед пакетным анализом. Актиграфия оценивается в течение 8 дней до лечения и 8 дней после лечения, а вариабельность сердечного ритма оценивается в течение 4 ночей и 4 раз непосредственно после пробуждения в течение 5 минут за 2 недели до лечения и непосредственно после лечения.

Вмешательства Активное лечение состоит из высокочастотной (10 Гц) пТМС, направленной на левую дорсолатеральную префронтальную кору на уровне 110% от порога двигательного покоя, с интенсивностью, скорректированной на расстояние от кожи головы до коры. Цель стимуляции индивидуализируется с использованием активации фМРТ на основе задачи из задания планирования «Лондонская башня» и нейронавигации (Localite). Фиктивные сеансы проводятся с плацебо-катушкой, имитирующей звук и ощущения, и на уровне 60% от двигательного порога, так что она не создаёт эффективного магнитного поля. Участники и исследователи, участвующие в клинических оценках, сборе данных и анализе, остаются ослеплёнными относительно распределения; техники обучены избегать любых разглашений, которые могут нарушить маскировку. Для повышения осуществимости для участников с усталостью и сенсорной чувствительностью, среда лечения поддерживается с низкой стимуляцией с уменьшенным освещением и шумом, расписание гибкое с еженедельной опцией буфера, а опция минимум 16 сеансов поддерживает завершение.

Конечные точки и анализ Первичная конечная точка — изменение усталости от исходного уровня до постлечения, анализируемое как межгрупповая разница в изменении от пред- до постлечения в соответствии с принципом «намерение лечить». Вторичные конечные точки охватывают когнитивное функционирование, настроение, сон, качество жизни и физическую работоспособность, вместе с многомодальной нейровизуализацией и кровяными биомаркерами, которые анализируют нейрональную целостность, церебральный кровоток, функциональную связность и воспаление. Статистические анализы используют линейные модели со смешанными эффектами с соответствующими ковариатами, а множественность обрабатывается через Бонферрони для вторичных конечных точек и FDR для нейровизуализации и разведочных анализов.

Безопасность и этика Безопасность контролируется на протяжении всего лечения и последующего наблюдения с помощью стандартизированных опросников НЯ и еженедельных вопросов о переносимости. Известные противопоказания к пТМС/МРТ применяются при скрининге, и процедуры управления распространёнными побочными эффектами и редкими событиями установлены. Исследование проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией и национальными правилами, с одобрения METc Amsterdam UMC. Участники предоставляют письменное информированное согласие, расходы на проезд возмещаются, и предоставляется небольшая компенсация за участие.

Набор и место проведения Набор координируется через пациентский портал Post Covid Network Netherlands, что позволяет эффективно идентифицировать потенциально подходящих лиц, которые согласились на контакт для исследований. Исследование проводится в Amsterdam UMC.

Заключение Если вмешательство окажется эффективным, это исследование предоставит первые плацебо-контролируемые доказательства эффективности высокочастотной пТМС для снижения усталости при лонг-ковиде, с нейровизуализацией и кровяными биомаркерами, проливающими свет на лежащие в основе заболевания и механизмы лечения. Даже если межгрупповая разница не будет наблюдаться, исследование даст ценную информацию о ПОСК и лежащих в основе механизмах.