Stimulation cérébrale dans le COVID long (MALIBU)

Contexte Le COVID long, également appelé état post-COVID (PCC) ou séquelles post-aiguës du COVID-19 (PASC), se caractérise par des symptômes persistants suite à une infection par le SARS-CoV-2 sans explication alternative. La fatigue et la dysfonction cognitive font partie des plaintes les plus courantes et invalidantes, avec des effets substantiels sur le fonctionnement quotidien, la participation au travail et la qualité de vie. Des preuves convergentes issues de la neuroimagerie et de biomarqueurs liquides indiquent une altération de la perfusion cérébrale, une connectivité fonctionnelle perturbée et des processus neuroinflammatoires chez au moins un sous-groupe de personnes atteintes de PASC.

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) est une technique de neuromodulation non invasive qui peut moduler l'excitabilité corticale et les réseaux à grande échelle, avec des effets en aval sur le flux sanguin cérébral, la connectivité et la signalisation inflammatoire. De petites études non contrôlées sur le PASC et des conditions de fatigue apparentées suggèrent des bénéfices potentiels de la rTMS pour la fatigue et la cognition, mais les preuves contrôlées par placebo dans le PASC manquent et les études antérieures ont utilisé relativement peu de séances. L'essai présent comble cette lacune en testant un protocole de rTMS guidé par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) dans un schéma randomisé en double aveugle, tout en caractérisant les mécanismes neurobiologiques du changement.

Objectifs L'objectif principal est de déterminer si la rTMS haute fréquence (10 Hz) réduit la sévérité de la fatigue chez les adultes atteints de PASC par rapport à une stimulation fictive. Les objectifs secondaires sont d'évaluer les effets sur le fonctionnement physique et cognitif, les mesures de résultats rapportés par les patients (par exemple, l'humeur, le sommeil et la qualité de vie), de quantifier les changements liés à la rTMS dans les biomarqueurs de neuroimagerie et sanguins reflétant l'intégrité neuronale, la perfusion cérébrale et la (neuro)inflammation, et d'examiner si ces biomarqueurs peuvent prédire l'amélioration des symptômes.

Conception et procédures Il s'agit d'un essai clinique monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Soixante-six adultes atteints de PASC caractérisés par une fatigue sévère et des plaintes cognitives seront recrutés via le Post-COVID Network Netherlands. Après les évaluations de base, les participants sont randomisés 1:1 pour recevoir soit une rTMS active, soit une rTMS fictive en utilisant une randomisation par blocs mise en œuvre dans Castor EDC avec dissimulation de l'allocation ; les participants et les évaluateurs des résultats sont en aveugle.

Le traitement est administré quatre fois par semaine pendant six semaines consécutives (24 séances). Une dose minimale efficace de 16 séances s'applique lorsque la charge doit être réduite. Les évaluations des résultats sont réalisées dans les deux semaines précédant le traitement au départ (T0), dans les deux semaines suivant la période d'intervention (T1), et au suivi à trois mois (T2) et six mois (T3) après le traitement pour évaluer les effets à long terme. Pendant la période d'intervention de six semaines, un bref sous-ensemble de mesures rapportées par les patients est collecté chaque semaine pour surveiller les trajectoires des symptômes et les effets indésirables.

La neuroimagerie et les prélèvements sanguins sont obtenus à T0 et T1. Le protocole d'IRM (Siemens VIDA 3T) comprend des séquences structurelles, de perfusion (ASL), d'IRMf au repos et basée sur une tâche (Tower of London), de spectroscopie (MRS), et des séquences conventionnelles FLAIR/SWI. Les biomarqueurs dérivés du sang (par exemple, NfL, GFAP, tau d'origine cérébrale, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) sont dosés à partir de plasma EDTA avec une manipulation et un stockage standardisés avant l'analyse par lots. L'actigraphie est évaluée sur 8 jours avant le traitement et 8 jours après le traitement, et la variabilité de la fréquence cardiaque est évaluée pendant 4 nuits et 4 fois directement après le réveil pendant 5 minutes, 2 semaines avant le traitement et directement après le traitement.

Interventions Le traitement actif consiste en une rTMS haute fréquence (10 Hz) délivrée au cortex préfrontal dorsolatéral gauche à 110 % du seuil moteur au repos, avec une intensité ajustée à la distance cuir chevelu-cortex. La cible de stimulation est individualisée en utilisant l'activation d'IRMf basée sur une tâche de planification Tower of London et la neuronavigation (Localite). Les séances fictives sont réalisées avec une bobine placebo, qui imite le son et la sensation, et à 60 % du seuil moteur, de sorte qu'elle ne délivre aucun champ magnétique efficace. Les participants et les chercheurs impliqués dans les évaluations cliniques, la collecte de données et l'analyse restent en aveugle quant à l'allocation ; les techniciens sont formés pour éviter toute divulgation qui pourrait compromettre le masquage. Pour améliorer la faisabilité pour les participants souffrant de fatigue et de sensibilité sensorielle, l'environnement de traitement est maintenu à faible stimulation avec un éclairage et un bruit réduits, la planification est flexible avec une option de tampon hebdomadaire, et l'option minimale de 16 séances soutient l'achèvement.

Critères d'évaluation et analyse Le critère d'évaluation principal est le changement de la fatigue entre le départ et après le traitement, analysé comme la différence intergroupe dans le changement pré-post traitement selon le principe de l'intention de traiter. Les critères d'évaluation secondaires couvrent le fonctionnement cognitif, l'humeur, le sommeil, la qualité de vie et la performance physique, ainsi que des biomarqueurs multimodaux de neuroimagerie et sanguins qui analysent l'intégrité neuronale, le flux sanguin cérébral, la connectivité fonctionnelle et l'inflammation. Les analyses statistiques utilisent des modèles linéaires à effets mixtes avec des covariables appropriées et la multiplicité est gérée via Bonferroni pour les critères secondaires et FDR pour la neuroimagerie et les analyses exploratoires.

Sécurité et éthique La sécurité est surveillée tout au long du traitement et du suivi via des questionnaires standardisés d'effets indésirables et des questions hebdomadaires de tolérance. Les contre-indications connues à la rTMS/IRM sont appliquées lors du dépistage, et des procédures pour gérer les effets secondaires courants et les événements rares sont en place. L'étude est menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux réglementations nationales, avec l'approbation du METc Amsterdam UMC. Les participants fournissent un consentement éclairé écrit, les frais de déplacement sont remboursés et une petite compensation pour la participation est fournie.

Recrutement et cadre Le recrutement est coordonné via le portail patient du Post Covid Network Netherlands, permettant une identification efficace des personnes potentiellement éligibles qui ont consenti à être contactées pour la recherche. L'essai est mené à l'Amsterdam UMC.

Conclusion Si l'intervention s'avère efficace, cette étude fournira les premières preuves contrôlées par placebo de l'efficacité de la rTMS haute fréquence pour réduire la fatigue dans le COVID long, avec des biomarqueurs de neuroimagerie et sanguins pour éclairer les mécanismes sous-jacents de la maladie et du traitement. Même si aucune différence intergroupe n'est observée, l'essai fournira des informations précieuses sur le PASC et ses mécanismes sous-jacents.