Estimulação Cerebral na COVID Longa (MALIBU)

Contexto A COVID longa, também conhecida como Condição Pós-COVID (CPC) ou Sequelas Pós-Agudas da COVID-19 (SPAC), caracteriza-se por sintomas persistentes após infeção por SARS-CoV-2 sem explicação alternativa. A fadiga e a disfunção cognitiva estão entre as queixas mais comuns e incapacitantes, com efeitos substanciais no funcionamento diário, participação laboral e qualidade de vida. Evidências convergentes de neuroimagiologia e biomarcadores líquidos apontam para perfusão cerebral alterada, conectividade funcional perturbada e processos neuroinflamatórios em pelo menos um subconjunto de pessoas com SPAC.

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é uma técnica de neuromodulação não invasiva que pode modular a excitabilidade cortical e redes de grande escala, com efeitos a jusante no fluxo sanguíneo cerebral, conectividade e sinalização inflamatória. Pequenos estudos não controlados em SPAC e condições de fadiga relacionadas sugerem benefícios potenciais da EMTr para fadiga e cognição, mas faltam evidências controladas por placebo em SPAC e estudos anteriores utilizaram relativamente poucas sessões. O presente ensaio aborda esta lacuna testando um protocolo de EMTr guiado por ressonância magnética funcional (fMRI) num desenho randomizado e duplamente cego, caracterizando simultaneamente os mecanismos neurobiológicos de mudança.

Objetivos O objetivo principal é determinar se a EMTr de alta frequência (10 Hz) reduz a gravidade da fadiga em adultos com SPAC em comparação com estimulação simulada. Objetivos secundários são avaliar os efeitos no funcionamento físico e cognitivo, medidas de resultados reportados pelo paciente (por exemplo, humor, sono e qualidade de vida), quantificar alterações relacionadas com a EMTr em biomarcadores de neuroimagiologia e sanguíneos que refletem integridade neuronal, perfusão cerebral e (neuro)inflamação, e examinar se estes biomarcadores podem prever melhoria dos sintomas.

Desenho e procedimentos Este é um ensaio clínico monocêntrico, randomizado, duplamente cego e controlado por simulação. Sessenta e seis adultos com SPAC caracterizada por fadiga grave e queixas cognitivas serão recrutados através da Rede Pós-COVID Países Baixos. Após avaliações basais, os participantes são randomizados 1:1 para EMTr ativa ou EMTr simulada usando randomização em blocos implementada no Castor EDC com ocultação da alocação; participantes e avaliadores de resultados estão cegos.

O tratamento é administrado quatro vezes por semana durante seis semanas consecutivas (24 sessões). Uma dose mínima eficaz de 16 sessões aplica-se quando a carga precisa ser reduzida. As avaliações de resultados são realizadas dentro de duas semanas antes do tratamento na linha de base (T0), dentro de duas semanas após o período de intervenção (T1), e no seguimento aos três meses (T2) e seis meses (T3) após o tratamento para avaliar efeitos a longo prazo. Durante o período de intervenção de seis semanas, um breve subconjunto de medidas reportadas pelo paciente é recolhido semanalmente para monitorizar trajetórias de sintomas e efeitos adversos.

Neuroimagiologia e colheita de sangue são obtidas em T0 e T1. O protocolo de MRI (3T Siemens VIDA) inclui estrutural, perfusão (ASL), fMRI em repouso e baseada em tarefa (Torre de Londres), espectroscopia (MRS) e FLAIR/SWI convencional. Biomarcadores derivados do sangue (por exemplo, NfL, GFAP, tau derivado cerebral, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) são analisados a partir de plasma EDTA com manuseamento e armazenamento padronizados antes da análise em lote. A actigrafia é avaliada durante 8 dias antes do tratamento e 8 dias após o tratamento, e a variabilidade da frequência cardíaca é avaliada durante 4 noites e 4 vezes diretamente após acordar durante 5 minutos, 2 semanas antes do tratamento e diretamente após o tratamento.

Intervenções O tratamento ativo consiste em EMTr de alta frequência (10 Hz) administrada ao córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo a 110% do limiar motor de repouso, com intensidade ajustada para a distância couro cabeludo-córtex. O alvo de estimulação é individualizado usando ativação fMRI baseada em tarefa de uma tarefa de planeamento da Torre de Londres e neuronavegação (Localite). As sessões simuladas são realizadas com uma bobina de placebo, que imita som e sensação, e a 60% do limiar motor, de modo a não produzir campo magnético efetivo. Participantes e investigadores envolvidos em avaliações clínicas, recolha de dados e análise permanecem cegos para a alocação; técnicos são treinados para evitar qualquer divulgação que possa comprometer o mascaramento. Para aumentar a viabilidade para participantes com fadiga e sensibilidade sensorial, o ambiente de tratamento é mantido de baixo estímulo com iluminação e ruído reduzidos, a agenda é flexível com uma opção de tampão semanal, e a opção mínima de 16 sessões apoia a conclusão.

Desfechos e análise O desfecho primário é a mudança na fadiga desde a linha de base até ao pós-tratamento, analisada como a diferença intergrupo na mudança pré- para pós-tratamento sob o princípio da intenção de tratar. Desfechos secundários abrangem funcionamento cognitivo, humor, sono, qualidade de vida e desempenho físico, juntamente com biomarcadores de neuroimagiologia multimodal e sanguíneos que analisam integridade neuronal, fluxo sanguíneo cerebral, conectividade funcional e inflamação. As análises estatísticas utilizam modelos de efeitos mistos lineares com covariáveis apropriadas e a multiplicidade é tratada via Bonferroni para desfechos secundários e FDR para neuroimagiologia e análises exploratórias.

Segurança e ética A segurança é monitorizada durante todo o tratamento e seguimento através de questionários padronizados de EA e questões semanais de tolerabilidade. Contraindicações conhecidas para EMTr/MRI são aplicadas no rastreio, e procedimentos para gerir efeitos secundários comuns e eventos raros estão estabelecidos. O estudo é conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia e regulamentações nacionais, com aprovação do METc Amsterdam UMC. Os participantes fornecem consentimento informado por escrito, os custos de deslocação são reembolsados e é fornecida uma pequena compensação pela participação.

Recrutamento e cenário O recrutamento é coordenado através do portal do paciente da Rede Pós-COVID Países Baixos, permitindo identificação eficiente de indivíduos potencialmente elegíveis que consentiram ser contactados para investigação. O ensaio é conduzido no Amsterdam UMC.

Conclusão Se a intervenção se revelar eficaz, este estudo fornecerá a primeira evidência controlada por placebo para EMTr de alta frequência na redução da fadiga na COVID longa, com biomarcadores de neuroimagiologia e sanguíneos para esclarecer a doença subjacente e os mecanismos de tratamento. Mesmo que não seja observada diferença intergrupo, o ensaio fornecerá informações valiosas sobre SPAC e mecanismos subjacentes.