Hjerne-stimulering i Long COVID (MALIBU)

Baggrund Long COVID, også kendt som Post-COVID Condition (PCC) eller Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC), er karakteriseret ved vedvarende symptomer efter SARS-CoV-2-infektion uden en alternativ forklaring. Træthed og kognitiv dysfunktion er blandt de mest almindelige og invalidiserende klager med væsentlige effekter på daglig funktion, arbejdsdeltagelse og livskvalitet. Konvergerende evidens fra neuroimaging og væskebiomarkører peger på ændret cerebral perfusion, forstyrret funktionel forbindelse og neuroinflammatoriske processer i mindst en undergruppe af personer med PASC.

Repetitiv transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) er en ikke-invasiv neuromodulationsteknik, der kan modulere kortikal excitabilitet og storskala-netværk med nedstrøms effekter på cerebral blodgennemstrømning, forbindelse og inflammatorisk signalering. Små, ukontrollerede studier i PASC og relaterede træthedstilstande antyder potentielle fordele ved rTMS for træthed og kognition, men placebo-kontrolleret evidens i PASC mangler, og tidligere studier har brugt relativt få sessioner. Denne retssag adresserer dette hul ved at teste en funktionel magnetisk resonans (fMRI)-guidet rTMS-protokol i et randomiseret, dobbeltblindt design, mens den karakteriserer neurobiologiske mekanismer for forandring.

Formål Det primære formål er at afgøre, om højfrekvent (10 Hz) rTMS reducerer træthedsgraden hos voksne med PASC sammenlignet med sham-stimulering. Sekundære formål er at evaluere effekter på fysisk og kognitiv funktion, patientrapporterede resultatmål (f.eks. humør, søvn og livskvalitet), at kvantificere rTMS-relaterede ændringer i neuroimaging og blodbaserede biomarkører, der afspejler neuronal integritet, cerebral perfusion og (neuro)inflammation, og at undersøge, om disse biomarkører kan forudsige symptombedring.

Design og procedurer Dette er et single-center, randomiseret, dobbeltblindt, sham-kontrolleret klinisk forsøg. Seksogtres voksne med PASC karakteriseret ved svær træthed og kognitive klager vil blive indskrevet gennem Post-COVID Network Netherlands. Efter baselinevurderinger randomiseres deltagerne 1:1 til aktiv rTMS eller sham rTMS ved hjælp af blokrandomisering implementeret i Castor EDC med tildelingsskjul; deltagere og resultatvurderere er blindet.

Behandling leveres fire gange om ugen i seks på hinanden følgende uger (24 sessioner). En minimum effektiv dosis på 16 sessioner gælder, når byrden skal reduceres. Resultatvurderinger udføres inden for to uger før behandlingen ved baseline (T0), inden for to uger efter interventionsperioden (T1) og ved opfølgning tre måneder (T2) og seks måneder (T3) efter behandling for at evaluere langtidseffekter. I løbet af den seks ugers interventionsperiode indsamles et kort udvalg af patientrapporterede mål ugentligt for at overvåge symptomforløb og bivirkninger.

Neuroimaging og blodprøvetagning foretages ved T0 og T1. MRI-protokollen (3T Siemens VIDA) inkluderer strukturel, perfusion (ASL), hviletilstand og opgavebaseret fMRI (Tower of London), spektroskopi (MRS) og konventionel FLAIR/SWI. Blodafledte biomarkører (f.eks. NfL, GFAP, brain-derived tau, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) analyseres fra EDTA-plasma med standardiseret håndtering og opbevaring før batchanalyse. Aktigrafi vurderes over 8 dage før behandling og 8 dage efter behandling, og hjertefrekvensvariabilitet vurderes under 4 nætter og 4 gange direkte efter opvågning i 5 minutter 2 uger før behandling og direkte efter behandling.

Interventioner Aktiv behandling består af højfrekvent (10 Hz) rTMS leveret til den venstre dorsolaterale prefrontale cortex ved 110% hvilemotorisk tærskel med intensitet justeret for skalp-til-cortex afstand. Stimulationsmålet er individualiseret ved hjælp af opgavebaseret fMRI-aktivering fra en Tower of London-planlægningsopgave og neuronavigation (Localite). Sham-sessioner udføres med en placebo-spole, der efterligner lyd og fornemmelse, og ved 60% motorisk tærskel, så den ikke leverer noget effektivt magnetfelt. Deltagere og forskere involveret i kliniske vurderinger, dataindsamling og analyse forbliver blindet for tildeling; teknikere er trænet til at undgå enhver afsløring, der kunne kompromittere masking. For at forbedre gennemførligheden for deltagere med træthed og sensorisk følsomhed holdes behandlingsmiljøet lavstimulerende med reduceret belysning og støj, planlægningen er fleksibel med en ugentlig bufferoption, og minimum 16-sessions muligheden understøtter gennemførelse.

Endepunkter og analyse Det primære endepunkt er ændring i træthed fra baseline til efter behandling, analyseret som forskellen mellem grupperne i ændring fra før til efter behandling under hensyn til intention-to-treat-princippet. Sekundære endepunkter spænder over kognitiv funktion, humør, søvn, livskvalitet og fysisk præstation sammen med multimodal neuroimaging og blodbaserede biomarkører, der analyserer neuronal integritet, cerebral blodgennemstrømning, funktionel forbindelse og inflammation. Statistiske analyser bruger lineære blandede effektmodeller med passende kovariater, og multiplicitet håndteres via Bonferroni for sekundære endepunkter og FDR for neuroimaging og eksplorative analyser.

Sikkerhed og etik Sikkerhed overvåges gennem hele behandlingen og opfølgningen via standardiserede AE-spørgeskemaer og ugentlige tolerabilitetsspørgsmål. Kendte kontraindikationer for rTMS/MRI anvendes ved screening, og procedurer til håndtering af almindelige bivirkninger og sjældne hændelser er på plads. Studiet udføres i henhold til Helsingfors-erklæringen og nationale forskrifter med godkendelse fra METc Amsterdam UMC. Deltagere giver skriftligt informeret samtykke, rejseudgifter refunderes, og en lille deltagerkompensation ydes.

Rekruttering og ramme Rekruttering koordineres gennem Post Covid Network Netherlands patientportal, hvilket muliggør effektiv identifikation af potentielt berettigede personer, der har samtykket til at blive kontaktet til forskning. Retssagen udføres på Amsterdam UMC.

Konklusion Hvis interventionen viser sig effektiv, vil dette studie levere den første placebo-kontrollerede evidens for højfrekvent rTMS til at reducere træthed i long COVID med neuroimaging og blodbiomarkører til at belyse underliggende sygdom og behandlingsmekanismer. Selvom der ikke observeres nogen forskel mellem grupperne, vil retssagen give værdifuld information om PASC og underliggende mekanismer.