Hjerneestimulering ved langvarig COVID (MALIBU)

Bakgrunn Long COVID, også kjent som Post-COVID-tilstand (PCC) eller Post-Akutt Sekvel av COVID-19 (PASC), er preget av vedvarende symptomer etter SARS-CoV-2-infeksjon uten alternativ forklaring. Fatigue og kognitiv dysfunksjon er blant de vanligste og mest invalidiserende klagene, med betydelige effekter på daglig fungering, arbeidsdeltakelse og livskvalitet. Sammenfallende bevis fra nevrobildediagnostikk og væskebiomerkere peker på endret cerebral perfusjon, forstyrret funksjonell tilkobling og nevroinflammatoriske prosesser i minst en undergruppe av personer med PASC.

Repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) er en ikke-invasiv nevromoduleringsteknikk som kan modulere kortikal eksiterbarhet og storskala nettverk, med nedstrømseffekter på cerebral blodstrøm, tilkobling og inflammatorisk signalering. Små, ukontrollerte studier i PASC og relaterte fatiguetilstander antyder potensielle fordeler av rTMS for fatigue og kognisjon, men placebo-kontrollert evidens i PASC mangler, og tidligere studier har brukt relativt få sesjoner. Denne studien adresserer dette gapet ved å teste en funksjonell magnetresonans (fMRI)-veiledet rTMS-protokoll i en randomisert, dobbelblindet design, samtidig som den karakteriserer nevrobiologiske mekanismer for endring.

Mål Det primære målet er å avgjøre om høyfrekvent (10 Hz) rTMS reduserer fatiguealvorlighet hos voksne med PASC sammenlignet med sham-stimulering. Sekundære mål er å evaluere effekter på fysisk og kognitiv fungering, pasientrapporterte utfallsmål (f.eks. humør, søvn og livskvalitet), å kvantifisere rTMS-relaterte endringer i nevrobildediagnostikk og blodbaserte biomarkører som reflekterer nevronal integritet, cerebral perfusjon og (nevro)inflammasjon, og å undersøke om disse biomarkørene kan forutsi symptomforbedring.

Design og prosedyrer Dette er en senterbasert, randomisert, dobbelblindet, sham-kontrollert klinisk studie. Sekstiseks voksne med PASC preget av alvorlig fatigue og kognitive klager vil bli inkludert gjennom Post-COVID Network Netherlands. Etter baselinevurderinger randomiseres deltakerne 1:1 til aktiv rTMS eller sham rTMS ved hjelp av blokkrandomisering implementert i Castor EDC med allokering gjemt; deltakere og utfallsvurderere er blindet.

Behandlingen gis fire ganger per uke i seks påfølgende uker (24 sesjoner). En minimum effektiv dose på 16 sesjoner gjelder når belastningen må reduseres. Utfallsvurderinger utføres innen to uker før behandling ved baseline (T0), innen to uker etter intervensjonsperioden (T1), og ved oppfølging tre måneder (T2) og seks måneder (T3) etter behandling for å evaluere langtidseffekter. I løpet av den seks ukers intervensjonsperioden samles en kort delmengde av pasientrapporterte mål ukentlig for å overvåke symptomforløp og bivirkninger.

Nevrobildediagnostikk og blodprøvetaking skjer ved T0 og T1. MRI-protokollen (3T Siemens VIDA) inkluderer strukturell, perfusjon (ASL), hviletilstand og oppgavebasert fMRI (Tower of London), spektroskopi (MRS), og konvensjonell FLAIR/SWI. Blodderiverte biomarkører (f.eks. NfL, GFAP, hjernederivert tau, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) analyseres fra EDTA-plasma med standardisert håndtering og lagring før batchanalyse. Aktigrafi vurderes over 8 dager før behandling og 8 dager etter behandling, og hjerterytmevariabilitet vurderes under 4 netter og 4 ganger direkte etter oppvåkning i 5 minutter 2 uker før behandling og direkte etter behandling.

Intervensjoner Aktiv behandling består av høyfrekvent (10 Hz) rTMS levert til venstre dorsolaterale prefrontale cortex ved 110% hvilemotorisk terskel, med intensitet justert for avstand fra hodebunn til cortex. Stimuleringsmålet er individualisert ved hjelp av oppgavebasert fMRI-aktivering fra en Tower of London-planleggingsoppgave og nevronavigasjon (Localite). Sham-sesjoner utføres med en placebo-spole, som etterligner lyd og følelse, og ved 60% motorisk terskel, slik at den ikke leverer noe effektivt magnetfelt. Deltakere og forskere involvert i kliniske vurderinger, datainnsamling og analyse forblir blindet for allokering; teknikere er trent til å unngå enhver avsløring som kan kompromittere blinding. For å øke gjennomførbarheten for deltakere med fatigue og sensorisk sensitivitet holdes behandlingsmiljøet lavstimulerende med redusert belysning og støy, planleggingen er fleksibel med en ukentlig buffer-opsjon, og minimum 16-sesjonsopsjonen støtter fullføring.

Endepunkter og analyse Det primære endepunktet er endring i fatigue fra baseline til post-behandling, analysert som mellom-gruppe-forskjellen i pre- til post-behandlingsendring under intensjon-til-behandling-prinsippet. Sekundære endepunkter spenner over kognitiv fungering, humør, søvn, livskvalitet og fysisk ytelse, sammen med multimodal nevrobildediagnostikk og blodbaserte biomarkører som analyserer nevronal integritet, cerebral blodstrøm, funksjonell tilkobling og inflammasjon. Statistiske analyser bruker lineære blandede-effektsmodeller med passende kovariater, og multiplisitet håndteres via Bonferroni for sekundære endepunkter og FDR for nevrobildediagnostikk og utforskende analyser.

Sikkerhet og etikk Sikkerhet overvåkes gjennom hele behandlingen og oppfølgingen via standardiserte AE-spørreskjemaer og ukentlige toleransespørsmål. Kjente kontraindikasjoner for rTMS/MRI anvendes ved screening, og prosedyrer for håndtering av vanlige bivirkninger og sjeldne hendelser er på plass. Studien utføres i henhold til Helsinkideklarasjonen og nasjonale forskrifter, med godkjenning fra METc Amsterdam UMC. Deltakere gir skriftlig informert samtykke, reisekostnader refunderes, og et lite deltakerhonorar gis.

Rekruttering og setting Rekruttering koordineres gjennom Post Covid Network Netherlands pasientportal, som muliggjør effektiv identifisering av potensielt kvalifiserte personer som har samtykket til å bli kontaktet for forskning. Studien gjennomføres ved Amsterdam UMC.

Konklusjon Hvis intervensjonen viser seg effektiv, vil denne studien gi den første placebo-kontrollerte evidensen for høyfrekvent rTMS for å redusere fatigue i long COVID, med nevrobildediagnostikk og blodbiomerkere for å kaste lys over underliggende sykdoms- og behandlingsmekanismer. Selv om ingen mellom-gruppe-forskjell observeres, vil studien gi verdifull informasjon om PASC og underliggende mekanismer.