Mozková stimulace při dlouhém covidu (MALIBU)

Pozadí Long COVID, známý také jako Post-COVID Condition (PCC) nebo Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC), je charakterizován přetrvávajícími příznaky po infekci SARS-CoV-2 bez alternativního vysvětlení. Únava a kognitivní dysfunkce patří mezi nejčastější a nejvíce omezující potíže, s významnými dopady na každodenní fungování, pracovní účast a kvalitu života. Konvergující důkazy z neurozobrazování a biomarkerů v tělních tekutinách ukazují na změněnou cerebrální perfuzi, narušenou funkční konektivitu a neurozánětlivé procesy alespoň u části lidí s PASC.

Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je neinvazivní neuromodulační technika, která může modulovat kortikální excitabilitu a rozsáhlé sítě, s následnými účinky na mozkový průtok krve, konektivitu a zánětlivou signalizaci. Malé nekontrolované studie u PASC a souvisejících stavů únavy naznačují potenciální přínosy rTMS pro únavu a kognici, ale placebem kontrolované důkazy u PASC chybí a předchozí studie používaly relativně málo sezení. Tato studie řeší tuto mezeru testováním funkční magnetickou rezonancí (fMRI) vedeného protokolu rTMS v randomizovaném, dvojitě zaslepeném designu, přičemž charakterizuje neurobiologické mechanismy změny.

Cíle Primárním cílem je zjistit, zda vysokofrekvenční (10 Hz) rTMS snižuje závažnost únavy u dospělých s PASC ve srovnání se stimulací sham. Sekundárními cíli jsou vyhodnotit účinky na fyzické a kognitivní fungování, pacienty hlášené výstupy (např. náladu, spánek a kvalitu života), kvantifikovat změny související s rTMS v neurozobrazování a krevních biomarkerech odrážejících neuronální integritu, cerebrální perfuzi a (neuro)zánět, a zkoumat, zda tyto biomarkery mohou předpovědět zlepšení příznaků.

Design a postupy Jedná se o jednocentrovou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, sham-kontrolovanou klinickou studii. Šedesát šest dospělých s PASC charakterizovaných těžkou únavou a kognitivními potížemi bude zařazeno prostřednictvím Post-COVID Network Netherlands. Po vstupních hodnoceních jsou účastníci randomizováni v poměru 1:1 k aktivní rTMS nebo sham rTMS pomocí blokové randomizace implementované v Castor EDC s utajením alokace; účastníci a hodnotitelé výsledků jsou zaslepeni.

Léčba je podávána čtyřikrát týdně po šest po sobě jdoucích týdnů (24 sezení). Minimální účinná dávka 16 sezení platí, když je třeba snížit zátěž. Hodnocení výsledků je provedeno do dvou týdnů před léčbou na vstupu (T0), do dvou týdnů po intervenčním období (T1) a při sledování tři měsíce (T2) a šest měsíců (T3) po léčbě pro vyhodnocení dlouhodobých účinků. Během šestitýdenního intervenčního období je týdně sbírán stručný soubor pacienty hlášených měření pro monitorování trajektorií příznaků a nežádoucích účinků.

Neurozobrazování a odběr krve jsou provedeny v T0 a T1. MRI protokol (3T Siemens VIDA) zahrnuje strukturální, perfuzní (ASL), klidovou a úlohou založenou fMRI (Tower of London), spektroskopii (MRS) a konvenční FLAIR/SWI. Z krve odvozené biomarkery (např. NfL, GFAP, tau odvozený z mozku, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) jsou testovány z EDTA plazmy se standardizovaným zpracováním a skladováním před hromadnou analýzou. Aktigrafie je hodnocena po dobu 8 dnů před léčbou a 8 dnů po léčbě, a variabilita srdeční frekvence je hodnocena během 4 nocí a 4krát přímo po probuzení po dobu 5 minut 2 týdny před léčbou a přímo po léčbě.

Intervence Aktivní léčba sestává z vysokofrekvenční (10 Hz) rTMS aplikované na levý dorzolaterální prefrontální kortex na 110% klidového motorického prahu, s intenzitou upravenou podle vzdálenosti od pokožky hlavy ke kůře. Cíl stimulace je individualizován pomocí úlohou založené fMRI aktivace z úlohy plánování Tower of London a neuronavigace (Localite). Sham sezení jsou prováděna s placebovou cívkou, která napodobuje zvuk a pocit, a na 60% motorického prahu, takže nedodává účinné magnetické pole. Účastníci a výzkumníci zapojení do klinických hodnocení, sběru dat a analýzy zůstávají zaslepeni k alokaci; technici jsou školeni, aby se vyhnuli jakémukoli prozrazení, které by mohlo ohrozit maskování. Pro zvýšení proveditelnosti pro účastníky s únavou a senzorickou citlivostí je léčebné prostředí udržováno s nízkou stimulací se sníženým osvětlením a hlukem, plánování je flexibilní s týdenní rezervní možností, a minimální 16-sezení možnost podporuje dokončení.

Koncové body a analýza Primárním koncovým bodem je změna únavy od vstupu k po léčbě, analyzovaná jako rozdíl mezi skupinami v změně před a po léčbě podle záměru léčit. Sekundární koncové body zahrnují kognitivní fungování, náladu, spánek, kvalitu života a fyzický výkon, spolu s multimodálním neurozobrazováním a krevními biomarkery, které analyzují neuronální integritu, cerebrální průtok krve, funkční konektivitu a zánět. Statistické analýzy používají lineární modely smíšených účinků s příslušnými kovariátami a multiplicita je řešena pomocí Bonferroniho pro sekundární koncové body a FDR pro neurozobrazování a exploratorní analýzy.

Bezpečnost a etika Bezpečnost je monitorována po celou dobu léčby a sledování prostřednictvím standardizovaných dotazníků nežádoucích událostí a týdenních otázek snášenlivosti. Známé kontraindikace pro rTMS/MRI jsou uplatněny při screeningu a jsou zavedeny postupy pro zvládání běžných vedlejších účinků a vzácných událostí. Studie je prováděna podle Helsinské deklarace a národních předpisů, se schválením METc Amsterdam UMC. Účastníci poskytují písemný informovaný souhlas, cestovní náklady jsou proplaceny a je poskytnuta malá kompenzace za účast.

Nábor a prostředí Nábor je koordinován prostřednictvím pacientského portálu Post Covid Network Netherlands, což umožňuje efektivní identifikaci potenciálně způsobilých osob, které souhlasily s oslovením pro výzkum. Studie je prováděna na Amsterdam UMC.

Závěr Pokud se intervence ukáže jako účinná, tato studie poskytne první placebem kontrolované důkazy pro vysokofrekvenční rTMS ke snížení únavy u long COVID, s neurozobrazováním a krevními biomarkery, které osvětlí základní onemocnění a léčebné mechanismy. I pokud nebude pozorován žádný rozdíl mezi skupinami, studie poskytne cenné informace o PASC a základních mechanismech.