Aivostimulaatio pitkässä COVID:ssa (MALIBU)

Tausta Pitkä COVID, joka tunnetaan myös nimellä Post-COVID-tila (PCC) tai COVID-19:n akuutin vaiheen jälkeiset seuraukset (PASC), on oireyhtymä, jolle on ominaista SARS-CoV-2-infektion jälkeiset pitkäaikaiset oireet ilman vaihtoehtoista selitystä.
Väsymys ja kognitiiviset toimintahäiriöt ovat yleisimpiä ja haitallisimpia vaivoja, joilla on merkittäviä vaikutuksia päivittäiseen toimintakykyyn, työelämään osallistumiseen ja elämänlaatuun.
Neurokuvantamisen ja neste-biomerkkien tutkimustulokset osoittavat, että ainakin osalla PASC-potilaista on muuttunut aivojen verenkierto, häiriintynyt toiminnallinen yhteys ja neurotulehdusprosesseja.

Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on ei-invasiivinen hermoston modulaatiotekniikka, joka voi säädellä aivokuoren virkeyttä ja laajoja verkostoja, ja sillä on alavirran vaikutuksia aivojen verenkiertoon, yhteyksiin ja tulehdusviestintään.
Pienet, kontrolloimattomat tutkimukset PASC:ssa ja siihen liittyvissä väsymystiloissa viittaavat rTMS:n mahdollisiin hyötyihin väsymyksen ja kognitiivisten toimintojen kannalta, mutta lumekontrolloitua näyttöä PASC:sta ei ole saatavilla, ja aiemmissa tutkimuksissa on käytetty suhteellisen vähän istuntoja.
Tämä koe täyttää tämän aukon testaamalla toiminnalliseen magneettikuvaukseen (fMRI) perustuvaa rTMS-protokollaa satunnaistetussa, kaksoissokkokokeessa ja samalla kuvataan muutoksen neurobiologisia mekanismeja.

Tavoitteet Päätavoitteena on selvittää, vähentääkö korkeataajuinen (10 Hz) rTMS väsymyksen vakavuutta aikuisilla PASC-potilailla verrattuna lumestimulaatioon.
Sivutavoitteita ovat vaikutusten arviointi fyysiseen ja kognitiiviseen toimintakykyyn, potilaan raportoimiin tuloksiin (esim. mieliala, uni ja elämänlaatu), rTMS:ään liittyvien muutosten mittaaminen neurokuvantamisen ja verestä peräisin olevien biomarkkereiden avulla, jotka heijastavat neuronien eheyttä, aivojen verenkiertoa ja (neuro)tulehdusta, sekä tutkia, voivatko nämä biomarkkerit ennustaa oireiden paranemista.

Suunnittelu ja menettelyt Tämä on yksikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkoteksti, lumekontrolloitu kliininen koe.
Kuusikymmentäkuusi aikuista PASC-potilasta, joille on ominaista vakava väsymys ja kognitiiviset vaivat, rekrytoidaan Post-COVID Network Netherlands -verkoston kautta.
Perusarviointien jälkeen osallistujat satunnaistetaan 1:1 aktiiviseen rTMS:ään tai lumekontrolliin käyttäen lohkosatunnaistusta Castor EDC:ssä allokointikätkeytymisellä; osallistujat ja tulosten arvioijat ovat sokkotettuja.

Hoito annetaan neljä kertaa viikossa kuuden peräkkäisen viikon ajan (24 istuntoa).
Minimitehokas annos 16 istuntoa sovelletaan, kun kuormitusta on vähennettävä.
Tulosten arvioinnit suoritetaan kahden viikon sisällä ennen hoitoa perustasolla (T0), kahden viikon sisällä interventiojakson jälkeen (T1) sekä seurannassa kolmen kuukauden (T2) ja kuuden kuukauden (T3) kuluttua hoidosta pitkäaikaisvaikutusten arvioimiseksi.
Kuuden viikon interventiojakson aikana kerätään viikoittain lyhyt valikoima potilaan raportoimia mittauksia oireiden kehityksen ja haittavaikutusten seurantaan.

Neurokuvantamista ja verinäytteiden ottoa suoritetaan T0- ja T1-vaiheissa.
MRI-protokolla (3T Siemens VIDA) sisältää rakenteellisen, perfuusion (ASL), lepotilan ja tehtäväpohjaisen fMRI:n (Lontoon torni), spektroskopian (MRS) ja perinteisen FLAIR/SWI-kuvantamisen.
Verestä peräisin olevat biomarkkerit (esim. NfL, GFAP, aivoista peräisin oleva tau, IL-6/IL-1/TNF-α, CCL11, BDNF) analysoidaan EDTA-plasmasta standardoidulla käsittelyllä ja varastoinnilla ennen eräanalyysiä.
Aktingrafiaa arvioidaan 8 päivän ajan ennen hoitoa ja 8 päivän ajan hoidon jälkeen, ja sykkeen vaihtelua arvioidaan 4 yön aikana ja 4 kertaa suoraan heräämisen jälkeen 5 minuutin ajan 2 viikkoa ennen hoitoa ja suoraan hoidon jälkeen.

Interventiot Aktiivinen hoito koostuu korkeataajuisesta (10 Hz) rTMS:stä, joka annetaan vasempaan dorsolateraaliseen prefrontaalikortekseen 110 %:n lepoaikaisen motorisen kynnyksen voimakkuudella, intensiteettiä säädetään päänahan ja aivokuoren välisen etäisyyden mukaan.
Stimulaatiokohde yksilöllistetään käyttäen tehtäväpohjaista fMRI-aktivaatiota Lontoon torni -suunnittelutehtävästä ja neuronavigaatiota (Localite).
Lumeistunnot suoritetaan lumekelailla, joka matkii ääntä ja tunnetta, ja 60 %:n motorisella kynnyksellä, joten se ei tuota tehokasta magneettikenttää.
Osallistujat ja tutkijat, jotka osallistuvat kliinisiin arviointeihin, tiedonkeruuseen ja analyysiin, pysyvät sokkotettuina allokointiin; teknikot koulutetaan välttämään kaikkea paljastamista, joka voisi vaarantaa sokkotuksen.
Osallistujien väsymyksen ja aistiyliherkkyyden huomioon ottamiseksi hoito-ympäristö pidetään vähäärsykkeeksi vähentyneellä valaistuksella ja melulla, aikataulutus on joustava viikoittaisella puskurivaihtoehdolla, ja vähintään 16 istunnon vaihtoehto tukee suorittamista.

Loppupisteet ja analyysi Päälöppupiste on väsymyksen muutos perustasosta hoidon jälkeiseen vaiheeseen, analysoituna ryhmien välisenä erona hoidon edeltävässä ja jälkeisessä muutoksessa aikomusten mukaan -periaatteen mukaisesti.
Sivuloppupisteet kattavat kognitiivisen toimintakyvyn, mielialan, unen, elämänlaadun ja fyysisen suorituskyvyn sekä monimuotoisen neurokuvantamisen ja verestä peräisin olevat biomarkkerit, jotka analysoivat neuronien eheyttä, aivojen verenkiertoa, toiminnallista yhteyttä ja tulehdusta.
Tilastolliset analyysit käyttävät lineaarisia sekavaikutusmalleja sopivilla kovariaateilla, ja moninaisuutta käsitellään Bonferroni-korjauksella sivuloppupisteille ja FDR-menetelmällä neurokuvantamiseen ja tutkivaan analyysiin.

Turvallisuus ja eettisyys Turvallisuutta valvotaan koko hoidon ja seurannan ajan standardoiduilla haittavaikutuskyselylomakkeilla ja viikoittaisilla siedettävyyskysymyksillä.
Tunnettuja rTMS/MRI:n vasta-aiheita sovelletaan seulonnassa, ja yleisten sivuvaikutusten ja harvinaisten tapahtumien hallintamenettelyt ovat käytössä.
Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen ja kansallisten säädösten mukaisesti, ja se on hyväksytty Amsterdam UMC:n METc-toimielimen toimesta.
Osallistujat antavat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, matkakulut korvataan, ja pieni osallistumiskorvaus maksetaan.

Rekrytointi ja ympäristö Rekrytointi koordinoidaan Post Covid Network Netherlands -potilaiden portaalissa, mikä mahdollistaa tehokkaan tunnistamisen mahdollisesti kelvollisista henkilöistä, jotka ovat suostuneet tulemaan lähestytyiksi tutkimusta varten.
Koe suoritetaan Amsterdam UMC:ssä.

Johtopäätös Jos interventio osoittautuu tehokkaaksi, tämä tutkimus tarjoaa ensimmäisen lumekontrolloidun näytön korkeataajuisesta rTMS:stä väsymyksen vähentämiseksi pitkässä COVID:ssa, ja neurokuvantamisen ja veribiomarkkerien avulla valaistaan taustalla olevaa sairautta ja hoidon mekanismeja.
Vaikka ryhmien välistä eroa ei havaittaisikaan, koe tuottaa arvokasta tietoa PASC:sta ja sen taustalla olevista mekanismeista.