パーキンソン病振戦のためのMRgFUS

背景

パーキンソン病（PD）は、世界中で2番目に多い神経変性疾患であり、65歳以上の約2％の人々に影響を及ぼしています。PDの病理学的特徴は、黒質におけるドパミン作動性ニューロンの進行性変性であり、主要な臨床的特徴は動作緩慢、筋強剛、安静時振戦です。

線条体におけるドパミン作動性機能障害は、動作緩慢と筋強剛の重症度と密接に関連しています。しかし、安静時振戦との関連性は一貫性が低く、これは追加の神経伝達物質系の関与を反映している可能性があります。ドパミン補充療法（DRT）は動作緩慢と筋強剛に対しては主に有効ですが、安静時振戦への効果はより多様です。

陽電子放出断層撮影（PET）所見によると、振戦優位型パーキンソン病（TDPD）は、無動・筋強剛サブタイプと比較して、ドパミン作動性機能障害よりもセロトニン作動性機能障害が比較的大きいことを特徴としています。先行研究では、縫線核と被殻をそれぞれセロトニン作動性およびドパミン作動性終末の統合性のマーカーとして使用してきました。したがって、セロトニン作動性とドパミン作動性終末の統合性の個人間の関係は、縫線核/被殻特異的結合比で表すことができます。ドパミン作動性統合性に対するセロトニン作動性系の統合性の低下（低い縫線核/被殻比）は、より高い振戦振幅と関連しており、動作緩慢や筋強剛と比較して振戦のDRTに対する反応性が限られていることの一部を説明する可能性があります。

医学的難治性振戦は臨床的な課題であり、非薬物療法の必要性を強調しています。

磁気共鳴ガイド下集束超音波視床破壊術（MRgFUSth）は、本態性振戦とPD振戦の両方に対する切開を伴わない治療法です。この手技は、視床の腹側中間核（VIM）に焦点病変を作成します。MRgFUSthはPD振戦を効果的に軽減し、良好な安全性プロファイルを持つことが示されています。しかし、治療を受けた患者の約20％が1～2年以内に振戦の再発を経験します。再発の有病率と原因は十分に定義されていません。

仮説 我々は、神経化学的および神経ネットワークの統合性における根本的な違いが、PDにおけるMRgFUSth後の長期反応と振戦再発の変動性を説明すると仮定します。

具体的には、縫線核/被殻比が低いドパミン抵抗性患者は、より持続的な振戦制御を示すと予想されます。対照的に、縫線核/被殻比が高いドパミン反応性患者は、黒質線条体変性が進行するにつれて再発しやすい可能性があります。

目的 PDにおけるMRgFUSth後の振戦再発の理解を深め、持続的な振戦制御に関連する臨床的および画像バイオマーカーを特定し、それにより患者選択の改善と治療結果の最適化を支援すること。

研究デザイン これは、オーフス大学病院で実施される前向き介入コホート研究です。

適格な参加者は50～80歳で、確立されたPDの診断があり、従来の標準用量のドパミン補充療法で不十分に制御される振戦を有しています。

全てのスクリーニング患者は、経口閾値上レボドパ/カルビドパ用量（300/75 mg）を使用した標準化レボドパテストを受け、振戦のドパミン作動性反応性を分類します。

テストは、ドパミン作動性薬剤の中止（「OFF」状態）後≥8時間に行われます。Movement Disorder Society版 Unified Parkinson's Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）Part IIIは、レボドパ/カルビドパ投与前後に実施されます。

合計20名の参加者を登録し、レボドパテストの結果に基づいて事前に定義された2つのグループに均等に分けます：

• ドパミン反応性群（n=10） MDS-UPDRS III振戦サブスコア（項目3.15-18）で>70％の改善
• ドパミン抵抗性群（n=10） MDS-UPDRS III振戦サブスコアで≤30％の改善

登録された全ての参加者は、通常のドパミン作動性治療で不十分に制御される振戦を有していますが、一部は標準化された閾値上レボドパ/カルビドパ負荷試験（「ドパミン反応性」）で顕著な振戦改善を示し、他の一部は示しません（「ドパミン抵抗性」）。これらの分類は高用量テスト条件にのみ適用され、実世界の治療効果を反映するものではありません。

¹⁸F-DOPA PET（PET共同登録のためのMRIと共に）をベースラインで実施し、これらの患者における個々のセロトニン作動性およびドパミン作動性特異的結合比（縫線核/被殻比）をさらに特徴付けます。MRgFUSth後18ヶ月に繰り返し¹⁸F-DOPA PETを実施し、黒質線条体および/またはセロトニン作動性機能障害の進行を評価します。

全ての参加者は、最も影響を受ける肢の対側の腹側中間核（VIM）を標的とした片側MRgFUSthを受けます。

手技は、CEマークされた臨床適応内で、MRガイダンス下でExablate Neuro 4000システム（Insightec Ltd.）を使用して実施されます。

臨床評価は、ベースライン（MRgFUSth前）およびMRgFUSth後24時間、6、12、18、24ヶ月に実施されます。

評価バッテリー：

• MDS-UPDRS Part I-IV
• Fahn-Tolosa-Marin振戦評価尺度（FTM）
• バランスと歩行のためのMini-BESTest、20メートル歩行テスト、Timed Up and Go（TUG）
• Montreal Cognitive Assessment（MoCA）
• 患者および臨床医の全体的変化印象（PGIC、CGI-I）
• 生活の質（QoL）質問票
• 神経心理学的評価

FTM Part AおよびBとMDS UPDRS Part IIIの臨床評価はビデオ記録されます。

MDS UPDRS振戦スコア（項目3.15-3.18）および上肢のFTM Part AおよびBは、参加者のドパミン反応性ステータスにブラインドされた運動障害専門医によって評価されます。

安全性と倫理 有害事象、神経学的症状、薬剤調整は各時点で記録されます。

安全性モニタリングは研究の臨床研究コーディネーターによって調整され、全ての事象は研究チームによってレビューされます。

全ての参加者は登録前に書面によるインフォームドコンセントを提供します。データは、オーフス大学病院がホストするREDCap（Research Electronic Data Capture）に記録され、参加者データはランダムに割り当てられたプロジェクトIDによって匿名化されます。臨床研究者のみがデータにアクセスできます。データ取り扱いは、EU一般データ保護規則（GDPR）およびデンマークデータ保護法に準拠しています。