MRgFUS para Tremor de Parkinson

Contexto

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente em todo o mundo, afetando aproximadamente 2% das pessoas com mais de 65 anos. O marco patológico da DP é a degeneração progressiva dos neurónios dopaminérgicos na substância negra, e as características clínicas cardinais são bradicinesia, rigidez e tremor de repouso.

A disfunção dopaminérgica no estriado está intimamente correlacionada com a gravidade da bradicinesia e da rigidez. No entanto, esta relação é menos consistente para o tremor de repouso, o que provavelmente reflete o envolvimento de sistemas neurotransmissores adicionais. Embora a terapia de reposição de dopamina (TRD) seja geralmente eficaz para a bradicinesia e a rigidez, o efeito sobre o tremor de repouso é mais variável.

Os achados da tomografia por emissão de positrões (PET) indicam que a doença de Parkinson dominante por tremor (DPDT), em comparação com o subtipo acinético-rígido, é caracterizada por uma disfunção serotoninérgica relativamente maior do que dopaminérgica. Estudos anteriores utilizaram os núcleos da rafe e o putâmen como marcadores da integridade terminal serotoninérgica e dopaminérgica, respetivamente. A relação interindividual entre a integridade terminal serotoninérgica e dopaminérgica pode, assim, ser expressa pela razão de ligação específica rafe/putâmen. Uma integridade reduzida do sistema serotoninérgico em relação à integridade dopaminérgica (baixa razão rafe/putâmen) tem sido associada a uma maior amplitude do tremor e pode explicar parcialmente a resposta limitada do tremor à TRD em comparação com a bradicinesia e a rigidez.

O tremor refratário à medicação é um desafio clínico e realça a necessidade de tratamento não farmacológico.

A talamotomia por ultrassom focal guiada por ressonância magnética (MRgFUSth) é um tratamento não invasivo para o tremor essencial e para o tremor da DP. O procedimento cria uma lesão focal no núcleo ventral intermédio (VIM) do tálamo. Foi demonstrado que a MRgFUSth reduz eficazmente o tremor da DP e tem um perfil de segurança favorável. No entanto, aproximadamente 20% dos doentes tratados experienciam recidiva do tremor num período de um a dois anos. A prevalência e as causas da recidiva não estão bem definidas.

Hipótese Hipotetizamos que diferenças subjacentes na integridade neuroquímica e da rede neuronal explicam a variabilidade na resposta a longo prazo e na recidiva do tremor após MRgFUSth na DP.

Especificamente, esperamos que doentes resistentes à dopamina com razões rafe/putâmen mais baixas apresentem um controlo do tremor mais duradouro. Em contraste, doentes responsivos à dopamina com razões rafe/putâmen mais elevadas podem ser mais propensos à recidiva à medida que a degeneração nigroestriatal progride.

Objetivo Aumentar a compreensão da recidiva do tremor após MRgFUSth na DP e identificar biomarcadores clínicos e de imagem associados ao controlo sustentado do tremor, apoiando assim uma melhor seleção de doentes e a otimização dos resultados terapêuticos.

Desenho do estudo Este é um estudo de coorte prospetivo e intervencionista realizado no Hospital Universitário de Aarhus.

Os participantes elegíveis têm entre 50 e 80 anos e têm um diagnóstico estabelecido de DP e tremor insatisfatoriamente controlado com doses padrão convencionais de terapia de reposição de dopamina.

Todos os doentes rastreados são submetidos a um teste de levodopa padronizado utilizando uma dose oral supra-limiar de levodopa/carbidopa (300/75 mg) para classificar a responsividade dopaminérgica do tremor.

O teste é realizado após ≥8 horas de suspensão da medicação dopaminérgica (estado "OFF"). A Parte III da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS) será administrada antes e após a administração de levodopa/carbidopa.

Um total de 20 participantes serão inscritos, igualmente divididos em dois grupos pré-definidos com base nos resultados do teste de levodopa:

• Grupo responsivo à dopamina (n=10) >70% de melhoria na subpontuação de tremor da MDS-UPDRS III (itens 3.15-18)
• Grupo resistente à dopamina (n=10) ≤30% de melhoria na subpontuação de tremor da MDS-UPDRS III

Embora todos os participantes inscritos tenham tremor insuficientemente controlado pelo seu tratamento dopaminérgico habitual, alguns demonstram uma melhoria marcada do tremor sob o desafio padronizado supra-limiar de levodopa/carbidopa ('responsivo à dopamina'), enquanto outros não ('resistente à dopamina'). Estas classificações aplicam-se apenas às condições do teste de alta dose e não refletem a eficácia do tratamento no mundo real.

Será realizada uma PET com ¹⁸F-DOPA (juntamente com uma ressonância magnética para co-registo PET) na linha de base para caracterizar ainda mais as razões de ligação específicas serotoninérgicas e dopaminérgicas individuais (razão rafe/putâmen) nestes doentes. Uma PET com ¹⁸F-DOPA repetida será realizada 18 meses após a MRgFUSth para avaliar a progressão das disfunções nigroestriatais e/ou serotoninérgicas.

Todos os participantes receberão MRgFUSth unilateral direcionada ao núcleo ventral intermédio (VIM) contralateral ao membro mais afetado.

O procedimento é realizado utilizando o sistema Exablate Neuro 4000 (Insightec Ltd.) sob orientação de ressonância magnética dentro da sua indicação clínica marcada CE.

A avaliação clínica será realizada na linha de base (pré-MRgFUSth) e 24 horas, 6, 12, 18 e 24 meses após a MRgFUSth.

Bateria de avaliação:

• MDS-UPDRS Partes I-IV
• Escala de Avaliação de Tremor de Fahn-Tolosa-Marin (FTM)
• Mini-BESTest, teste de caminhada de 20 metros e Timed Up and Go (TUG) para equilíbrio e marcha
• Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA)
• Impressão Global de Mudança do Doente e do Clínico (PGIC, CGI-I)
• Questionários de qualidade de vida (QdV)
• Avaliações neuropsicológicas

A avaliação clínica da parte A e B da FTM e da parte III da MDS UPDRS será gravada em vídeo.

As pontuações de tremor da MDS UPDRS (itens 3.15-3.18) e as partes A e B da FTM dos membros superiores serão avaliadas por um especialista em distúrbios do movimento cego ao estado de responsividade à dopamina do participante.

Segurança e ética Eventos adversos, sintomas neurológicos e ajustes de medicação serão registados em cada momento.

A monitorização da segurança é coordenada pelo coordenador de investigação clínica do estudo, e todos os eventos serão revistos pela equipa de investigadores.

Todos os participantes fornecerão consentimento informado por escrito antes da inscrição. Os dados serão registados no REDCap (Research Electronic Data Capture) alojado pelo Hospital Universitário de Aarhus, onde os dados dos participantes serão anonimizados por ID de projeto atribuído aleatoriamente. Apenas os investigadores clínicos terão acesso aos dados. O tratamento de dados cumpre o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD) da UE e a Lei de Proteção de Dados Dinamarquesa.