MRgFUS Parkinsonin tärinän hoitoon

Tausta

Parkinsonin tauti (PD) on maailman toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa noin 2 prosenttiin yli 65-vuotiaista.
PD:n patologinen tunnusmerkki on dopaminergisten hermosolujen asteittainen rappeutuminen substantia nigrassa, ja keskeiset kliiniset piirteet ovat bradykinesia, jäykkyys ja lepotremori.

Dopaminerginen dysfunktio striatumissa korreloi tiiviisti bradykinesian ja jäykkyyden vakavuuden kanssa.
Tämä suhde on kuitenkin vähemmän johdonmukainen lepotremorin osalta, mikä todennäköisesti heijastaa muiden välittäjäainejärjestelmien osallistumista.
Vaikka dopamiinikorvaushoito (DRT) on useimmiten tehokas bradykinesiaan ja jäykkyyteen, sen vaikutus lepotremoriin vaihtelee enemmän.

Positroniemissiotomografian (PET) havainnot osoittavat, että tremoridominanttia Parkinsonin tautia (TDPD) verrattuna akinettis-jäykähköön alatyyppiin luonnehtii suhteellisesti suurempi serotonerginen kuin dopaminerginen dysfunktio.
Aiemmat tutkimukset ovat käyttäneet raphe-ytimiä ja putamentia serotonergisen ja dopaminergisen terminaalin eheyden merkkeinä.
Serotonergisen ja dopaminergisen terminaalin eheyden välinen yksilöllinen suhde voidaan siten ilmaista raphe/putamen-spesifisen sitoutumissuhteen avulla.
Serotonergisen järjestelmän alentunut eheys suhteessa dopaminergiseen eheyteen (matala raphe/putamen-suhde) on liitetty korkeampaan tremoriamplitudiin ja saattaa osittain selittää tremorin rajoittunutta vastetta DRT:hen verrattuna bradykinesiaan ja jäykkyyteen.

Lääkkeisiin refraktaarinen tremore on kliininen haaste ja korostaa ei-farmakologisten hoitomuotojen tarvetta.

Magneettitutkalla ohjattu kohdistettu ultraäänithalamotomia (MRgFUSth) on leikkauston hoito sekä olennaiselle tremorille että PD-tremorille.
Toimenpide luo fokaalin leesion talamuksen ventralisessa intermedius (VIM) -ytimessä.
MRgFUSth on osoitettu vähentävän tehokkaasti PD-tremoria ja sillä on suotuisa turvallisuusprofiili.
Kuitenkin noin 20 prosentilla hoidetuista potilaista esiintyy tremorin uusiutuminen vuoden tai kahden sisällä.
Uusiutumisen esiintyvyys ja syyt eivät ole hyvin määriteltyjä.

Hypoteesi Oletamme, että neurokemiallisessa ja neuroniverkkojen eheydessä olevat taustalla olevat erot selittävät MRgFUSth-hoidon jälkeisen tremorin pitkäaikaisvasteen ja uusiutumisen vaihtelun PD:ssä.
Erityisesti odotamme, että dopamiiniresistentit potilaat, joilla on matalammat raphe/putamen-suhteet, näyttävät kestävämpää tremorinkontrollia.
Sitä vastoin dopamiiniresponsiiviset potilaat, joilla on korkeammat raphe/putamen-suhteet, saattavat olla alttiimpia uusiutumiselle nigrostriataalisen rappeutumisen edetessä.

Tavoite Lisätä ymmärrystä PD:n MRgFUSth-hoidon jälkeisestä tremorin uusiutumisesta ja tunnistaa kliinisiä ja kuvantamisbiomarkkereita, jotka liittyvät kestävään tremorinkontrolliin, mikä tukee parantunutta potilasvalintaa ja optimoituja terapeuttisia tuloksia.

Tutkimussuunnittelu Tämä on prospektiivinen, interventiokohtaistutkimus, joka suoritetaan Aarhusin yliopistollisessa sairaalassa.
Kelpoiset osallistujat ovat 50–80-vuotiaita ja heillä on vakiintunut PD-diagnoosi sekä tremore, joka ei ole tyydyttävästi kontrolloitavissa tavanomaisilla dopamiinikorvaushoidon annoksilla.
Kaikki seulotut potilaat suorittavat standardoidun levodopa-testin käyttäen suun kautta annettavaa kynnysarvon ylittävää levodopa/karbidopa-annosta (300/75 mg) luokitellakseen tremorin dopaminergisen responsiivisuuden.
Testi suoritetaan vähintään 8 tunnin dopaminergisen lääkityksen keskeyttämisen jälkeen ("OFF"-tila).
Movement Disorder Societyn versiota Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) osasta III käytetään ennen ja jälkeen levodopa/karbidopa-annoksen.
Yhteensä 20 osallistujaa otetaan mukaan, ja he jaetaan tasan kahteen ennalta määriteltyyn ryhmään levodopa-testin tulosten perusteella:

• Dopamiiniresponsiivinen ryhmä (n=10) >70 % parannus MDS-UPDRS III tremor-alaosassa (kohdat 3.15–18)
• Dopamiiniresistentti ryhmä (n=10) ≤30 % parannus MDS-UPDRS III tremor-alaosassa

Vaikka kaikilla osallistujilla on tremore, joka ei ole riittävästi kontrolloitavissa heidän tavanomaisella dopaminergisellä hoidollaan, jotkut osoittavat merkittävää tremorin parantumista standardoidun kynnysarvon ylittävän levodopa/karbidopa-haasteen alaisuudessa ('dopamiiniresponsiiviset'), kun taas toiset eivät ('dopamiiniresistentit').
Nämä luokitukset koskevat vain korkea-annostestin olosuhteita eivätkä heijasta todellisen maailman hoidon tehokkuutta.

Perustutkimuksessa suoritetaan ¹⁸F-DOPA PET (yhdessä MRI:n kanssa PET-rekisteröintiä varten) kuvaamaan yksilölliset serotonergiset ja dopaminergiset spesifiset sitoutumissuhteet (raphe/putamen-suhde) näillä potilailla.
Toistettu ¹⁸F-DOPA PET suoritetaan 18 kuukautta MRgFUSth-hoidon jälkeen arvioimaan nigrostriataalisen ja/tai serotonergisen dysfunktion etenemistä.
Kaikki osallistujat saavat yksipuolisen MRgFUSth-hoidon, joka kohdistuu ventraliseen intermedius (VIM) -ytimeen vastakkaisella puolella eniten vaikutettua raajaa kohtaan.
Toimenpide suoritetaan käyttäen Exablate Neuro 4000 -järjestelmää (Insightec Ltd.) MR-ohjauksella sen CE-merkityn kliinisen indikaation puitteissa.

Kliininen arviointi suoritetaan perustutkimuksessa (ennen MRgFUSth-hoitoa) sekä 24 tuntia, 6, 12, 18 ja 24 kuukautta MRgFUSth-hoidon jälkeen.

Arviointipatteristo:

• MDS-UPDRS osat I–IV
• Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale (FTM)
• Mini-BESTest, 20 metrin kävelytestit ja Timed Up and Go (TUG) tasapainolle ja kävelylle
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Potilaan ja kliinikon globaali muutoksen vaikutelma (PGIC, CGI-I)
• Elämänlaatukyselyt (QoL)
• Neuropsykologiset arvioinnit

FTM-osien A ja B sekä MDS UPDRS-osan III kliininen arviointi videoidaan.
MDS UPDRS tremoripisteet (kohdat 3.15–3.18) ja FTM-osien A ja B yläraajoista arvioidaan liikehäiriöasiantuntijan toimesta, joka on sokeroitu osallistujan dopamiiniresponsiivisuustilaan nähden.

Turvallisuus ja eettisyys Haittatapahtumat, neurologiset oireet ja lääkityksen muutokset kirjataan kullakin aikapisteellä.
Turvallisuusseurannan koordinoi tutkimuksen kliininen tutkimuskoordinaattori, ja kaikki tapahtumat tarkastetaan tutkijatiimin toimesta.
Kaikki osallistujat antavat kirjallisen informoidun suostumuksen ennen osallistumista.
Data tallennetaan REDCapiin (Research Electronic Data Capture), jota isännöi Aarhusin yliopistollinen sairaala, ja osallistujien data anonymisoidaan satunnaisesti määritetyllä projektitunnuksella.
Vain kliiniset tutkijat saavat pääsyn dataan.
Datan käsittely noudattaa EU:n yleistä tietosuoja-asetusta (GDPR) ja Tanskan tietosuojalakia.