MRgFUS para el temblor del Parkinson
Predictores y mecanismos de la recaída del temblor tras la talamotomía con ultrasonido focalizado guiado por resonancia magnética en la enfermedad de Parkinson
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes
La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más prevalente en todo el mundo, afectando aproximadamente al 2% de las personas mayores de 65 años. El sello patológico de la EP es la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, y las características clínicas cardinales son la bradicinesia, la rigidez y el temblor en reposo.
La disfunción dopaminérgica dentro del estriado se correlaciona estrechamente con la gravedad de la bradicinesia y la rigidez. Sin embargo, esta relación es menos consistente para el temblor en reposo, lo que probablemente refleja la implicación de sistemas de neurotransmisores adicionales. Si bien la terapia de reemplazo de dopamina (TRD) es mayormente efectiva para la bradicinesia y la rigidez, el efecto sobre el temblor en reposo es más variable.
Los hallazgos de tomografía por emisión de positrones (PET) indican que la enfermedad de Parkinson dominante por temblor (EPDT), en comparación con el subtipo acinético-rígido, se caracteriza por una disfunción serotoninérgica relativamente mayor que dopaminérgica. Estudios previos han utilizado los núcleos del rafe y el putamen como marcadores de la integridad terminal serotoninérgica y dopaminérgica, respectivamente. La relación interindividual entre la integridad terminal serotoninérgica y dopaminérgica puede expresarse así mediante la relación de unión específica rafe/putamen. Una integridad reducida del sistema serotoninérgico en relación con la integridad dopaminérgica (relación rafe/putamen baja) se ha asociado con una mayor amplitud del temblor y puede explicar parcialmente la respuesta limitada del temblor a la TRD en comparación con la bradicinesia y la rigidez.
El temblor refractario a medicamentos es un desafío clínico y subraya la necesidad de un tratamiento no farmacológico.
La talamotomía por ultrasonido focalizado guiada por resonancia magnética (MRgFUSth) es un tratamiento sin incisión tanto para el temblor esencial como para el temblor de la EP. El procedimiento crea una lesión focal en el núcleo ventral intermedio (VIM) del tálamo. Se ha demostrado que la MRgFUSth reduce efectivamente el temblor de la EP y tiene un perfil de seguridad favorable. Sin embargo, aproximadamente el 20% de los pacientes tratados experimentan recaída del temblor dentro de uno a dos años. La prevalencia y las causas de la recaída no están bien definidas.
Hipótesis: Planteamos la hipótesis de que las diferencias subyacentes en la integridad neuroquímica y de la red neuronal explican la variabilidad en la respuesta a largo plazo y la recaída del temblor tras la MRgFUSth en la EP.
Específicamente, esperamos que los pacientes resistentes a la dopamina con relaciones rafe/putamen más bajas muestren un control del temblor más duradero. Por el contrario, los pacientes sensibles a la dopamina con relaciones rafe/putamen más altas pueden ser más propensos a recaer a medida que progresa la degeneración nigroestriatal.
Objetivo: Aumentar la comprensión de la recaída del temblor tras la MRgFUSth en la EP e identificar biomarcadores clínicos y de imagen asociados con el control sostenido del temblor, apoyando así una mejor selección de pacientes y la optimización de los resultados terapéuticos.
Diseño del estudio: Este es un estudio de cohorte prospectivo e intervencional realizado en el Hospital Universitario de Aarhus.
Los participantes elegibles tienen entre 50 y 80 años y tienen un diagnóstico establecido de EP y temblor insatisfactoriamente controlado con dosis estándar convencionales de terapia de reemplazo de dopamina.
Todos los pacientes cribados se someten a una prueba de levodopa estandarizada utilizando una dosis oral supraliminar de levodopa/carbidopa (300/75 mg) para clasificar la respuesta dopaminérgica del temblor.
La prueba se realiza después de ≥8 horas de retirada de la medicación dopaminérgica (estado "OFF"). La versión de la Movement Disorder Society de la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS) Parte III se administrará antes y después de la administración de levodopa/carbidopa.
Se incluirá un total de 20 participantes, divididos por igual en dos grupos predefinidos basados en los resultados de la prueba de levodopa:
- Grupo sensible a la dopamina (n=10): mejora >70% en la subpuntuación de temblor de la MDS-UPDRS III (ítems 3.15-18)
- Grupo resistente a la dopamina (n=10): mejora ≤30% en la subpuntuación de temblor de la MDS-UPDRS III
Aunque todos los participantes inscritos tienen temblor insuficientemente controlado por su tratamiento dopaminérgico habitual, algunos demuestran una marcada mejora del temblor bajo el desafío estandarizado supraliminar de levodopa/carbidopa ('sensible a la dopamina'), mientras que otros no ('resistente a la dopamina'). Estas clasificaciones se aplican únicamente a las condiciones de prueba de dosis alta y no reflejan la efectividad del tratamiento en el mundo real.
Se realizará un PET con ¹⁸F-DOPA (junto con una resonancia magnética para la co-registración PET) al inicio para caracterizar aún más las relaciones de unión específicas serotoninérgicas y dopaminérgicas individuales (relación rafe/putamen) en estos pacientes. Se realizará un PET con ¹⁸F-DOPA repetido 18 meses después de la MRgFUSth para evaluar la progresión de las disfunciones nigroestriatales y/o serotoninérgicas.
Todos los participantes recibirán una MRgFUSth unilateral dirigida al núcleo ventral intermedio (VIM) contralateral a la extremidad más afectada.
El procedimiento se realiza utilizando el sistema Exablate Neuro 4000 (Insightec Ltd.) bajo guía de RM dentro de su indicación clínica marcada CE.
La evaluación clínica se realizará al inicio (pre-MRgFUSth) y a las 24 horas, 6, 12, 18 y 24 meses post-MRgFUSth.
Batería de evaluación:
- MDS-UPDRS Partes I-IV
- Escala de Valoración del Temblor de Fahn-Tolosa-Marin (FTM)
- Mini-BESTest, prueba de caminata de 20 metros y Timed Up and Go (TUG) para equilibrio y marcha
- Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA)
- Impresión Global de Cambio del Paciente y del Clínico (PGIC, CGI-I)
- Cuestionarios de calidad de vida (CdV)
- Evaluaciones neuropsicológicas
La evaluación clínica de las partes A y B de la FTM y la parte III de la MDS UPDRS se grabará en video.
Las puntuaciones de temblor de la MDS UPDRS (ítems 3.15-3.18) y las partes A y B de la FTM de las extremidades superiores serán calificadas por un especialista en trastornos del movimiento enmascarado respecto al estado de sensibilidad a la dopamina del participante.
Seguridad y ética: Los eventos adversos, síntomas neurológicos y ajustes de medicación se registrarán en cada punto temporal.
La monitorización de seguridad está coordinada por el coordinador de investigación clínica del estudio, y todos los eventos serán revisados por el equipo investigador.
Todos los participantes proporcionarán un consentimiento informado por escrito antes de la inscripción. Los datos se registrarán en REDCap (Research Electronic Data Capture) alojado por el Hospital Universitario de Aarhus, donde los datos de los participantes se anonimizarán mediante un ID de proyecto asignado aleatoriamente. Solo los investigadores clínicos tendrán acceso a los datos. El manejo de datos cumple con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD) de la UE y la Ley Danesa de Protección de Datos.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Andreas N Glud, Associate Professor
- Número de teléfono: +4523882213
- Correo electrónico: andglu@rm.dk
Ubicaciones de estudio
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Aarhus, Dinamarca, 8200
- Reclutamiento
- Aarhus University Hospital
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Contacto:
- Morten L Nørholt, MD
- Número de teléfono: +78450000
- Correo electrónico: moln@clin.au.dk
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Contacto:
- Número de teléfono: +78450000
- Correo electrónico: au454377@uni.au.dk
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Sub-Investigador:
- Morten L Norholt, MD
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Investigador principal:
- Andreas N Glud, Associate Professor
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico establecido de enfermedad de Parkinson idiopática
- Temblor no manejable con medicación óptima
- Indicación clínica para MRgFUSth
- Capaz de comprender los requisitos del estudio y dar su consentimiento
- HOEHN y YAHR <3
Criterios de exclusión:
- Demencia o deterioro cognitivo grave
- Presencia de otro trastorno neurológico/psiquiátrico significativo o enfermedad importante
- Psicopatología grave, no controlada médicamente
- Mal equilibrio y función de la marcha basados en el examen neurológico
- Epilepsia
- Abuso activo de drogas
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o lesiones estructurales en la resonancia magnética que puedan interferir con el análisis de imágenes.
- Contraindicaciones para la resonancia magnética
- Marcapasos cardíaco
- Embarazo o lactancia
- Claustrofobia
- Pacientes incapaces de permanecer tumbados de espaldas durante 2-4 horas en el entorno del escáner de resonancia magnética
- Pacientes que no desean información sobre hallazgos de enfermedad desconocida durante el ensayo
- Tasa de densidad craneal (SDR) inferior a 0,35
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Talamotomía con ultrasonido focalizado guiado por resonancia magnética (MRgFUSth) en el temblor parkinsoniano
Talamotomía con ultrasonido focal guiado por resonancia magnética del núcleo ventral intermedio del tálamo en participantes con enfermedad de Parkinson y temblor.
Evaluaciones de referencia y de seguimiento durante 24 meses
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Talamotomía con ultrasonido focal guiada por resonancia magnética del núcleo ventral intermedio del tálamo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Reducción sostenida del temblor a los 24 meses
Periodo de tiempo: Desde el valor basal preintervención y 24 meses después de la intervención
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Número de participantes con reducción sostenida del temblor (definida como una mejora ≥50% respecto a la línea base prequirúrgica) a los 24 meses en cada grupo. El temblor se evaluará mediante la Escala Unificada para la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS), Parte III: Examen Motor, subpuntuación total de temblor de la Parte III, ítems 3.15-3.18 (0-40 puntos, puntuaciones más bajas indican mejor resultado). El análisis principal comparará el número de pacientes con control sostenido del temblor a los 24 meses entre el grupo sensible a la dopamina y el grupo resistente a la dopamina. |
Desde el valor basal preintervención y 24 meses después de la intervención
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Reducción Media del Temblor (%)
Periodo de tiempo: Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Cambio porcentual medio desde el valor basal prequirúrgico en la Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS), Parte III: Examen Motor, subpuntuación total de temblor de la Parte III, ítems 3.15-3.18
(0-40 puntos, puntuaciones más bajas indican mejor resultado) en cada visita de seguimiento (24 horas, 6, 12, 18 y 24 meses) en los grupos con respuesta a dopamina y resistencia a dopamina.
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Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Tiempo hasta la recaída del temblor
Periodo de tiempo: Desde la intervención hasta 24 meses después de la intervención
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Proporción de participantes que presentan recaída del temblor en cualquier seguimiento postoperatorio durante 24 meses en los grupos de respuesta a la dopamina y resistencia a la dopamina. El análisis principal evaluará los puntos temporales en los que ocurre la recaída y las diferencias entre los grupos. La recaída se define como un descenso en la subpuntuación total del temblor de la Parte III: Examen Motor de la Escala Unificada de la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS), ítems 3.15-3.18 (0-40 puntos), a una mejora <50% en relación con la línea de base prequirúrgica. |
Desde la intervención hasta 24 meses después de la intervención
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Efectos adversos
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 24 meses después de la intervención
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Incidencia, tipo y gravedad de los eventos adversos relacionados con el tratamiento y no relacionados con el tratamiento registrados durante el procedimiento, a las 24 horas y en cada visita de seguimiento. Los déficits neurológicos basales se documentan preoperatoriamente y no se reclasifican como eventos adversos a menos que empeoren después del procedimiento. |
Desde el inicio hasta 24 meses después de la intervención
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Cambio en la Dosis Diaria Equivalente de Levodopa (LEDD) desde el inicio hasta los 24 meses.
Periodo de tiempo: Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Cambio en la dosis diaria equivalente de levodopa (LEDD) desde el inicio hasta los 24 meses.
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Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Recaída de Temblor Problemático (Definida por PGIC)
Periodo de tiempo: Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Proporción de participantes que informan que su temblor está "mucho peor" o "muchísimo peor" en comparación con la visita anterior en la escala de Impresión Global de Cambio del Paciente (PGIC) (que va desde "muchísimo mejor" hasta "muchísimo peor"). Refleja una recurrencia clínicamente significativa del temblor desde la perspectiva del paciente. |
Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Cambios en la actividad de la vida diaria
Periodo de tiempo: Línea basal preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Comparación de los cambios en la Escala Unificada de la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS), Parte II (Actividades de la Vida Diaria; rango 0-52, las puntuaciones más bajas indican un mejor funcionamiento) desde la línea de base hasta los 24 meses de seguimiento entre los dos grupos.
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Línea basal preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Cambio en las puntuaciones de calidad de vida (QoL) desde el inicio hasta los 24 meses
Periodo de tiempo: Línea base hasta 24 meses después de la intervención
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Cambio de la calidad de vida a los 24 meses en comparación con el valor basal.
Comparación de las diferencias entre los dos grupos
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Línea base hasta 24 meses después de la intervención
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Cambio en el rendimiento cognitivo (puntuación MoCA) desde la línea base hasta el seguimiento
Periodo de tiempo: Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Cambio en el rendimiento cognitivo desde el inicio hasta los 24 meses medido mediante la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA; rango 0-30, donde puntuaciones más altas indican un mejor funcionamiento cognitivo).
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Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Asociación entre el índice de unión específico (SBR) basal de la Rafe/Putamen y el control sostenido del temblor a los 24 meses
Periodo de tiempo: Línea base pre-intervención hasta 24 meses después de la intervención
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La relación rafe/putamen basal se derivará de la PET con ¹⁸F-DOPA como índice de la integridad relativa de las terminales serotoninérgicas frente a las dopaminérgicas. Se analizará la asociación entre la relación rafe/putamen basal y el control sostenido del temblor a los 24 meses. |
Línea base pre-intervención hasta 24 meses después de la intervención
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Asociación entre los resultados de la prueba de levodopa basal y el control sostenido del temblor a los 24 meses
Periodo de tiempo: Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Se analizará la asociación entre la respuesta basal a la prueba de levodopa y el control sostenido del temblor a los 24 meses.
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Línea de base preintervención hasta 24 meses después de la intervención
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Sinucleinopatías
- Manifestaciones neurológicas
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Procesos Patológicos
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades neurodegenerativas
- Trastornos del movimiento
- Trastornos Parkinsonianos
- Enfermedades de los ganglios basales
- Discinesias
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Signos y síntomas
- Reaparición
- Enfermedad de Parkinson
- Temblor
Otros números de identificación del estudio
- 16-0302-48
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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