MRgFUS for Parkinsons tremor

Bakgrunn

Parkinsons sykdom (PD) er den nest mest utbredte nevrodegenerative lidelsen i verden, som rammer omtrent 2 % av personer over 65 år. Den patologiske kjennetegnet ved PD er den progressive degenerasjonen av dopaminerge nevroner i substantia nigra, og de viktigste kliniske trekkene er bradykinesi, rigiditet og hviletremor.

Dopaminerg dysfunksjon i striatum korrelerer nært med alvorlighetsgraden av bradykinesi og rigiditet. Imidlertid er dette forholdet mindre konsistent for hviletremor, som sannsynligvis reflekterer involvering av ytterligere nevrotransmittersystemer. Mens dopaminerstatningsterapi (DRT) for det meste er effektiv for bradykinesi og rigiditet, er effekten på hviletremor mer variabel.

Positronemisjonstomografi (PET) funn indikerer at tremor-dominant Parkinsons sykdom (TDPD), sammenlignet med den akinetisk-rigide subtypen, er karakterisert av relativt større serotonerg enn dopaminerg dysfunksjon. Tidligere studier har brukt raphekjernene og putamen som markører for henholdsvis serotonerg og dopaminerg terminalintegritet. Det interindividuelle forholdet mellom serotonerg og dopaminerg terminalintegritet kan dermed uttrykkes ved det spesifikke bindingsforholdet mellom raphe og putamen. Redusert integritet av det serotonerge systemet i forhold til dopaminerg integritet (lavt raphe/putamen-forhold) har blitt assosiert med høyere tremoramplitude og kan delvis forklare den begrensede responsen av tremor på DRT sammenlignet med bradykinesi og rigiditet.

Medisinsk-refraktær tremor er en klinisk utfordring og understreker behovet for ikke-farmakologisk behandling.

Magnetresonansveiledet fokusert ultralyd thalamotomi (MRgFUSth) er en behandling uten innsnitt for både essensiell tremor og PD-tremor. Prosedyren skaper et fokalt lesjon i den ventrale intermediære (VIM) kjernen i thalamus. MRgFUSth har vist seg å effektivt redusere PD-tremor og har et gunstig sikkerhetsprofil. Imidlertid opplever omtrent 20 % av behandlede pasienter tremorrelaps innen ett til to år. Forekomsten og årsakene til relaps er ikke godt definert.

Hypotese Vi antar at underliggende forskjeller i nevrokjemisk og nevronalt nettverksintegritet forklarer variasjonen i langsiktig respons og relaps av tremor etter MRgFUSth ved PD. Spesifikt forventer vi at dopaminresistente pasienter med lavere raphe/putamen-forhold vil vise mer varig tremorkontroll. Derimot kan dopaminresponsive pasienter med høyere raphe/putamen-forhold være mer utsatt for relaps ettersom nigrostriatal degenerasjon fremskrider.

Mål Å øke forståelsen av tremorrelaps etter MRgFUSth ved PD og identifisere kliniske og bildebiomerkere assosiert med vedvarende tremorkontroll, og derved støtte forbedret pasientutvelgelse og optimaliserte terapeutiske resultater.

Studiedesign Dette er en prospektiv, intervensjonell kohortstudie utført ved Aarhus Universitetshospital. Kvalifiserte deltakere er 50–80 år gamle og har etablert diagnose av PD og tremor som er utilfredsstillende kontrollert med konvensjonelle standarddoser av dopaminerstatningsterapi. Alle screenete pasienter gjennomgår en standardisert levodopatest ved bruk av en oral supratrinnslevodopa/karbidopadose (300/75 mg) for å klassifisere dopaminerg respons av tremor. Testen utføres etter ≥8 timer uten dopaminerg medikasjon («OFF»-tilstand). Movement Disorder Society-versjonen av Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) del III vil bli administrert før og etter levodopa/karbidopa administrering. Totalt 20 deltakere vil bli inkludert, likt fordelt i to forhåndsdefinerte grupper basert på utfallene av levodopatesten:

• Dopaminresponsiv gruppe (n=10) >70 % forbedring i MDS-UPDRS III tremor delscore (elementer 3.15–18)
• Dopaminresistent gruppe (n=10) ≤30 % forbedring i MDS-UPDRS III tremor delscore

Selv om alle inkluderte deltakere har tremor utilstrekkelig kontrollert av sin vanlige dopaminerge behandling, viser noen markert tremorforbedring under den standardiserte supratrinnslevodopa/karbidopa-utfordringen («dopaminresponsiv»), mens andre ikke gjør det («dopaminresistent»). Disse klassifiseringene gjelder utelukkende for høydosetestforholdene og reflekterer ikke reell behandlingseffektivitet.

En ¹⁸F-DOPA PET (sammen med en MRI for PET-samregistrering) vil bli utført ved baseline for ytterligere å karakterisere individuelle serotonerge og dopaminerge spesifikke bindingsforhold (raphe/putamen-forhold) hos disse pasientene. En gjentatt ¹⁸F-DOPA PET vil bli utført 18 måneder etter MRgFUSth for å vurdere progresjon av nigrostriatal og/eller serotonerg dysfunksjon.

Alle deltakere vil motta unilateral MRgFUSth som tar sikte på den ventrale intermediære (VIM) kjernen kontralateralt til den mest berørte lemmen. Prosedyren utføres ved bruk av Exablate Neuro 4000-systemet (Insightec Ltd.) under MR-veiledning innenfor sin CE-merknings kliniske indikasjon.

Klinisk vurdering vil bli utført ved baseline (før MRgFUSth) og 24 timer, 6, 12, 18 og 24 måneder etter MRgFUSth. Vurderingsbatteri:

• MDS-UPDRS del I–IV
• Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale (FTM)
• Mini-BESTest, 20 meter gangtest og Timed Up and Go (TUG) for balanse og gang
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Pasient- og kliniker global inntrykk av endring (PGIC, CGI-I)
• Livskvalitet (QoL) spørreskjemaer
• Neuropsykologiske evalueringer

Klinisk vurdering av FTM del A og B og MDS UPDRS del III vil bli videoopptatt. MDS UPDRS tremor scorer (element 3.15–3.18) og FTM del A og B av øvre ekstremiteter vil bli vurdert av en bevegelsesforstyrrelsespesialist som er blindet for deltakerens dopaminresponsstatus.

Sikkerhet og etikk Bivirkninger, nevrologiske symptomer og medikamentjusteringer vil bli registrert ved hvert tidspunkt. Sikkerhetsmonitorering er koordinert av studiens kliniske forskningskoordinator, og alle hendelser vil bli gjennomgått av undersøkerteamet. Alle deltakere vil gi skriftlig informert samtykke før inkludering. Data vil bli registrert i REDCap (Research Electronic Data Capture) vertsbasert av Aarhus Universitetshospital, hvor deltakerdata vil bli anonymisert ved tilfeldig tildelt prosjekt-ID. Bare de kliniske undersøkerne vil ha tilgang til dataene. Datahåndtering samsvarer med EUs generelle databeskyttelsesforordning (GDPR) og den danske databeskyttelsesloven.