MRgFUS pro parkinsonský třes

Pozadí

Parkinsonova choroba (PD) je celosvětově druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění, postihující přibližně 2 % osob starších 65 let. Patologickým znakem PD je progresivní degenerace dopaminergních neuronů v substantia nigra a hlavními klinickými příznaky jsou bradykineze, rigidita a klidový třes.

Dysfunkce dopaminergního systému ve striatu úzce koreluje se závažností bradykineze a rigidity. Tento vztah je však méně konzistentní u klidového třesu, což pravděpodobně odráží zapojení dalších neurotransmiterových systémů. Zatímco léčba dopaminovými preparáty (DRT) je většinou účinná na bradykinezi a rigiditu, efekt na klidový třes je variabilnější.

Nálezy pozitronové emisní tomografie (PET) ukazují, že tremor-dominantní Parkinsonova choroba (TDPD) ve srovnání s akineticko-rigidním podtypem je charakterizována relativně větší serotonergní než dopaminergní dysfunkcí. Předchozí studie využívaly jádra raphe a putamen jako markery integrity serotonergních a dopaminergních terminálů. Vztah mezi integritou serotonergních a dopaminergních terminálů u jednotlivců lze tedy vyjádřit poměrem specifické vazby raphe/putamen. Snížená integrita serotonergního systému ve vztahu k dopaminergní integritě (nízký poměr raphe/putamen) byla spojena s vyšší amplitudou třesu a může částečně vysvětlovat omezenou odpověď třesu na DRT ve srovnání s bradykinezí a rigiditou.

Medikamentózně refrakterní třes představuje klinickou výzvu a zdůrazňuje potřebu nefarmakologické léčby.

Talalamotomie pomocí magnetické rezonance řízeného fokusovaného ultrazvuku (MRgFUSth) je bezešvá léčba jak esenciálního třesu, tak třesu u PD. Zákrok vytváří fokální lézi v nucleus ventralis intermedius (VIM) thalamu. MRgFUSth se ukázala jako účinná v redukci třesu u PD a má příznivý bezpečnostní profil. Přibližně 20 % léčených pacientů však zažívá relaps třesu během jednoho až dvou let. Prevalence a příčiny relapsu nejsou dobře definovány.

Hypotéza Předpokládáme, že základní rozdíly v neurochemické a neuronální síťové integritě vysvětlují variabilitu v dlouhodobé odpovědi a relapsu třesu po MRgFUSth u PD.

Konkrétně očekáváme, že pacienti rezistentní na dopamin s nižšími poměry raphe/putamen budou vykazovat trvalejší kontrolu třesu. Naopak, pacienti citliví na dopamin s vyššími poměry raphe/putamen mohou být náchylnější k relapsu s progresí nigrostriatální degenerace.

Cíl Zvýšit porozumění relapsu třesu po MRgFUSth u PD a identifikovat klinické a zobrazovací biomarkery spojené s trvalou kontrolou třesu, čímž podpořit zlepšený výběr pacientů a optimalizované terapeutické výsledky.

Design studie Jedná se o prospektivní intervenční kohortovou studii prováděnou na Univerzitní nemocnici v Aarhusu.

Způsobilí účastníci jsou ve věku 50–80 let a mají stanovenou diagnózu PD a třesu neuspokojivě kontrolovaného konvenčními standardními dávkami léčby dopaminovými preparáty.

Všichni vyšetření pacienti podstoupí standardizovaný levodopový test pomocí orální supraliminalní dávky levodopy/karbidopy (300/75 mg) ke klasifikaci dopaminergní odpovědi třesu.

Test se provádí po ≥8 hodinách vysazení dopaminergní medikace (stav „OFF“). Část III jednotné škály hodnocení Parkinsonovy choroby Movement Disorder Society (MDS-UPDRS) bude provedena před a po podání levodopy/karbidopy.

Celkem bude zařazeno 20 účastníků, rovnoměrně rozdělených do dvou předem definovaných skupin na základě výsledků levodopového testu:

• Skupina citlivá na dopamin (n=10) >70% zlepšení v subskóre třesu MDS-UPDRS III (položky 3.15–18)
• Skupina rezistentní na dopamin (n=10) ≤30% zlepšení subskóre třesu MDS-UPDRS III

Ačkoli všichni zařazení účastníci mají třes nedostatečně kontrolovaný jejich obvyklou dopaminergní léčbou, někteří vykazují výrazné zlepšení třesu při standardizované supraliminalní zátěži levodopou/karbidopou („citliví na dopamin“), zatímco jiní ne („rezistentní na dopamin“). Tyto klasifikace platí pouze pro podmínky vysokodávkového testu a neodrážejí efektivitu léčby v reálném světě.

¹⁸F-DOPA PET (společně s MRI pro koregistraci PET) bude provedena na začátku studie k další charakterizaci individuálních poměrů specifické vazby serotonergního a dopaminergního systému (poměr raphe/putamen) u těchto pacientů. Opakovaná ¹⁸F-DOPA PET bude provedena 18 měsíců po MRgFUSth k posouzení progrese nigrostriatálních a/nebo serotonergních dysfunkcí.

Všichni účastníci podstoupí unilaterální MRgFUSth zaměřenou na nucleus ventralis intermedius (VIM) kontralaterálně k nejvíce postižené končetině.

Zákrok se provádí pomocí systému Exablate Neuro 4000 (Insightec Ltd.) pod vedením MR v rámci jeho CE označené klinické indikace.

Klinické hodnocení bude provedeno na začátku (před MRgFUSth) a 24 hodin, 6, 12, 18 a 24 měsíců po MRgFUSth.

Sada hodnocení:

• MDS-UPDRS části I–IV
• Škála hodnocení třesu Fahn-Tolosa-Marin (FTM)
• Mini-BESTest, 20metrový test chůze a Timed Up and Go (TUG) pro rovnováhu a chůzi
• Montrealský kognitivní test (MoCA)
• Celkový dojem pacienta a klinika o změně (PGIC, CGI-I)
• Dotazníky kvality života (QoL)
• Neuropsychologická vyšetření

Klinické hodnocení částí A a B FTM a části III MDS UPDRS bude nahráno na video.

Skóre třesu MDS UPDRS (položky 3.15–3.18) a části A a B FTM pro horní končetiny budou hodnoceny specialistou na pohybové poruchy zaslepeným vůči stavu dopaminové odpovědi účastníka.

Bezpečnost a etika Nežádoucí události, neurologické příznaky a úpravy medikace budou zaznamenány v každém časovém bodě.

Monitorování bezpečnosti koordinuje klinický výzkumný koordinátor studie a všechny události budou přezkoumány týmem vyšetřovatelů.

Všichni účastníci poskytnou písemný informovaný souhlas před zařazením. Data budou zaznamenána v REDCap (Research Electronic Data Capture) hostovaném Univerzitní nemocnicí v Aarhusu, kde budou data účastníků anonymizována náhodně přiřazeným projektovým ID. K datům budou mít přístup pouze kliničtí vyšetřovatelé. Nakládání s daty je v souladu s obecným nařízením EU o ochraně osobních údajů (GDPR) a dánským zákonem o ochraně údajů.