MRgFUS til Parkinsons tremor

Baggrund

Parkinsons sygdom (PD) er den næstmest udbredte neurodegenerative lidelse i verden, som rammer omkring 2% af personer over 65 år.
Det patologiske kendetegn ved PD er den progressive degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra, og de primære kliniske symptomer er bradykinesi, rigiditet og hviletremor.

Dopaminerg dysfunktion i striatum korrelerer tæt med sværhedsgraden af bradykinesi og rigiditet.
Denne sammenhæng er dog mindre konsekvent for hviletremor, hvilket sandsynligvis afspejler involvering af yderligere neurotransmittersystemer.
Mens dopaminerstatningsterapi (DRT) for det meste er effektiv for bradykinesi og rigiditet, er effekten på hviletremor mere variabel.

Positronemissionstomografi (PET) fund indikerer, at tremor-dominant Parkinsons sygdom (TDPD), sammenlignet med den akinetisk-rigide undertype, er karakteriseret ved relativt større serotonerg end dopaminerg dysfunktion.
Tidligere studier har brugt raphe-kernerne og putamen som markører for henholdsvis serotonerg og dopaminerg terminalintegritet.
Den interindividuelle sammenhæng mellem serotonerg og dopaminerg terminalintegritet kan således udtrykkes ved det specifikke bindingsforhold mellem raphe og putamen.
Reduceret integritet af det serotonerge system i forhold til dopaminerg integritet (lavt raphe/putamen-forhold) er blevet associeret med højere tremoramplitude og kan delvist forklare den begrænsede respons af tremor på DRT sammenlignet med bradykinesi og rigiditet.

Medicinsk-refraktær tremor er en klinisk udfordring og understreger behovet for ikke-farmakologisk behandling.

Magnetisk resonans-vejledt fokuseret ultralydstalamotomi (MRgFUSth) er en ikke-invasiv behandling for både essentiell tremor og PD-tremor.
Proceduren skaber en fokal læsion i nucleus ventralis intermedius (VIM) i thalamus.
MRgFUSth har vist sig effektivt at reducere PD-tremor og har et gunstigt sikkerhedsprofil.
Dog oplever omkring 20% af de behandlede patienter tremorrelaps inden for et til to år.
Prævalensen og årsagerne til relaps er ikke veldefinerede.

Hypotese Vi formoder, at underliggende forskelle i neurokemisk og neuronalt netværksintegritet forklarer variationen i langtidsrespons og relaps af tremor efter MRgFUSth ved PD.

Specifikt forventer vi, at dopaminresistente patienter med lavere raphe/putamen-forhold vil vise mere varig tremorkontrol.
Derimod kan dopaminresponsive patienter med højere raphe/putamen-forhold være mere tilbøjelige til relaps, efterhånden som nigrostriatal degeneration skrider frem.

Formål At øge forståelsen af tremorrelaps efter MRgFUSth ved PD og identificere kliniske og billeddannende biomarkører associeret med vedvarende tremorkontrol, og derved støtte forbedret patientudvælgelse og optimerede terapeutiske resultater.

Studiedesign Dette er et prospektivt, interventionelt kohortestudie udført på Aarhus Universitetshospital.

Kvalificerede deltagere er 50-80 år gamle og har en etableret diagnose af PD og tremor, der ikke er tilfredsstillende kontrolleret med konventionelle standarddoser af dopaminerstatningsterapi.

Alle screenede patienter gennemgår en standardiseret levodopatest ved brug af en oral supratærskel levodopa/carbidopa-dosis (300/75 mg) for at klassificere dopaminrespons af tremor.

Testen udføres efter ≥8 timers udtrækning af dopaminerg medicin ("OFF"-tilstand).
Movement Disorder Society-versionen af Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) del III vil blive administreret før og efter levodopa/carbidopa-administration.

I alt 20 deltagere vil blive inkluderet, lige fordelt i to foruddefinerede grupper baseret på resultaterne af levodopatesten:

• Dopaminresponsiv gruppe (n=10) >70% forbedring i MDS-UPDRS III tremorsubscore (punkter 3.15-18)
• Dopaminresistent gruppe (n=10) ≤30% forbedring MDS-UPDRS III tremorsubscore

Selvom alle inkluderede deltagere har tremor utilstrækkeligt kontrolleret af deres sædvanlige dopaminerge behandling, viser nogle markant tremorforbedring under den standardiserede supratærskel levodopa/carbidopa-udfordring ('dopaminresponsiv'), mens andre ikke gør ('dopaminresistent').
Disse klassifikationer gælder udelukkende for højdosistestbetingelserne og afspejler ikke effektiviteten af behandling i den virkelige verden.

En ¹⁸F-DOPA PET (sammen med en MR-scanning til PET-coregistrering) vil blive udført ved baseline for yderligere at karakterisere individuelle serotonerge og dopaminerge specifikke bindingsforhold (raphe/putamen-forhold) hos disse patienter.
En gentaget ¹⁸F-DOPA PET vil blive udført 18 måneder efter MRgFUSth for at vurdere progression af nigrostriatale og/eller serotonerge dysfunktioner.

Alle deltagere vil modtage unilateral MRgFUSth rettet mod nucleus ventralis intermedius (VIM) kontralateralt til det mest påvirkede lem.

Proceduren udføres ved hjælp af Exablate Neuro 4000-systemet (Insightec Ltd.) under MR-vejledning inden for dets CE-mærkede kliniske indikation.

Klinisk vurdering vil blive udført ved baseline (før MRgFUSth) og 24 timer, 6, 12, 18 og 24 måneder efter MRgFUSth.

Vurderingsbatteri:

• MDS-UPDRS del I-IV
• Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale (FTM)
• Mini-BESTest, 20 meter gangtest og Timed Up and Go (TUG) for balance og gang
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Patient og Kliniker Global Impression of Change (PGIC, CGI-I)
• Livskvalitet (QoL) spørgeskemaer
• Neuropsykologiske evalueringer

Klinisk vurdering af FTM del A og B og MDS UPDS del III vil blive videooptaget.

MDS UPDRS tremorscores (punkt 3.15-3.18)
og FTM del A og B for øvre ekstremiteter vil blive vurderet af en bevegelsesforstyrrelsespecialist, der er blindet for deltagerens dopaminresponsstatus.

Sikkerhed og etik Bivirkninger, neurologiske symptomer og medicinjusteringer vil blive registreret ved hvert tidspunkt.

Sikkerhedsmonitorering koordineres af studiet kliniske forskningskoordinator, og alle hændelser vil blive gennemgået af undersøgerteamet.

Alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke før inklusion.
Data vil blive registreret i REDCap (Research Electronic Data Capture) hostet af Aarhus Universitetshospital, hvor deltagerdata vil blive anonymiseret ved tilfældigt tildelt projekt-ID.
Kun de kliniske undersøgere vil have adgang til data.
Datahåndtering overholder EU's generelle databeskyttelsesforordning (GDPR) og den danske databeskyttelseslov.