MRgFUS для тремора при болезни Паркинсона

Предпосылки

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием в мире, затрагивая примерно 2% людей старше 65 лет. Патологическим признаком БП является прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов в черной субстанции, а основными клиническими признаками являются брадикинезия, ригидность и тремор покоя.

Дофаминергическая дисфункция в стриатуме тесно коррелирует с тяжестью брадикинезии и ригидности. Однако эта связь менее последовательна для тремора покоя, что, вероятно, отражает вовлечение дополнительных нейромедиаторных систем. Хотя дофаминовая заместительная терапия (ДЗТ) в основном эффективна при брадикинезии и ригидности, ее влияние на тремор покоя более вариабельно.

Данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) указывают на то, что тремор-доминантная болезнь Паркинсона (ТДБП), по сравнению с акинетико-ригидным подтипом, характеризуется относительно большей серотонинергической, чем дофаминергической, дисфункцией. Предыдущие исследования использовали ядра шва и скорлупу в качестве маркеров целостности серотонинергических и дофаминергических терминалей соответственно. Межиндивидуальная связь между целостностью серотонинергических и дофаминергических терминалей может быть выражена отношением специфического связывания шва/скорлупы. Сниженная целостность серотонинергической системы относительно дофаминергической (низкое отношение шва/скорлупы) была связана с большей амплитудой тремора и может частично объяснять ограниченную реакцию тремора на ДЗТ по сравнению с брадикинезией и ригидностью.

Медикаментозно-рефрактерный тремор представляет собой клиническую проблему и подчеркивает необходимость нефармакологического лечения.

Таламотомия с использованием магнитно-резонансного наведения и фокусированного ультразвука (MRgFUSth) является безинвазивным методом лечения как эссенциального тремора, так и тремора при БП. Процедура создает фокальное поражение в вентральном промежуточном (VIM) ядре таламуса. Было показано, что MRgFUSth эффективно уменьшает тремор при БП и имеет благоприятный профиль безопасности. Однако примерно у 20% пролеченных пациентов в течение одного-двух лет наблюдается рецидив тремора. Распространенность и причины рецидива недостаточно определены.

Гипотеза Мы предполагаем, что лежащие в основе различия в нейрохимической и нейрональной сетевой целостности объясняют вариабельность долгосрочного ответа и рецидива тремора после MRgFUSth при БП.

В частности, мы ожидаем, что у пациентов, устойчивых к дофамину, с более низкими отношениями шва/скорлупы будет наблюдаться более устойчивый контроль тремора. Напротив, пациенты, чувствительные к дофамину, с более высокими отношениями шва/скорлупы могут быть более склонны к рецидиву по мере прогрессирования нигростриатной дегенерации.

Цель Углубить понимание рецидива тремора после MRgFUSth при БП и выявить клинические и визуализационные биомаркеры, связанные с устойчивым контролем тремора, тем самым способствуя улучшению отбора пациентов и оптимизации терапевтических результатов.

Дизайн исследования Это проспективное интервенционное когортное исследование, проводимое в Университетской больнице Орхуса.

Критерии включения: возраст 50-80 лет, установленный диагноз БП и тремор, неудовлетворительно контролируемый обычными стандартными дозами дофаминовой заместительной терапии.

Все обследованные пациенты проходят стандартизированный леводопный тест с использованием пероральной надпороговой дозы леводопы/карбидопы (300/75 мг) для классификации дофаминергической реакции тремора.

Тест проводится после ≥8 часов отмены дофаминергических препаратов (состояние «OFF»). Часть III Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS) от Международного общества по расстройствам движения будет проводиться до и после введения леводопы/карбидопы.

Всего будет включено 20 участников, равномерно разделенных на две предопределенные группы на основе результатов леводопного теста:

• Группа, чувствительная к дофамину (n=10): улучшение ≥70% по подшкале тремора MDS-UPDRS III (пункты 3.15-18)
• Группа, устойчивая к дофамину (n=10): улучшение ≤30% по подшкале тремора MDS-UPDRS III

Хотя у всех включенных участников тремор недостаточно контролируется их обычной дофаминергической терапией, некоторые демонстрируют значительное улучшение тремора при стандартизированной надпороговой нагрузке леводопой/карбидопой («чувствительные к дофамину»), а другие — нет («устойчивые к дофамину»). Эти классификации применяются исключительно к условиям высокодозного теста и не отражают эффективность лечения в реальных условиях.

ПЭТ с ¹⁸F-ДОФА (наряду с МРТ для совмещения с ПЭТ) будет проведена на исходном уровне для дальнейшей характеристики индивидуальных отношений специфического связывания серотонинергической и дофаминергической систем (отношение шва/скорлупы) у этих пациентов. Повторная ПЭТ с ¹⁸F-ДОФА будет проведена через 18 месяцев после MRgFUSth для оценки прогрессирования нигростриатной и/или серотонинергической дисфункций.

Все участники получат одностороннюю MRgFUSth, нацеленную на вентральное промежуточное (VIM) ядро, контралатеральное наиболее пораженной конечности.

Процедура выполняется с использованием системы Exablate Neuro 4000 (Insightec Ltd.) под МР-наведением в рамках ее клинических показаний, маркированных CE.

Клиническая оценка будет проводиться на исходном уровне (до MRgFUSth), а также через 24 часа, 6, 12, 18 и 24 месяца после MRgFUSth.

Комплекс оценок:

• Части I-IV MDS-UPDRS
• Шкала оценки тремора Фана-Толосы-Марина (FTM)
• Mini-BESTest, тест ходьбы на 20 метров и тест «Встань и иди» (TUG) для оценки равновесия и походки
• Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA)
• Глобальное впечатление пациента и клинициста об изменении (PGIC, CGI-I)
• Опросники качества жизни (QoL)
• Нейропсихологические оценки

Клиническая оценка по частям A и B FTM и части III MDS-UPDRS будет записываться на видео.

Баллы по подшкале тремора MDS-UPDRS (пункты 3.15-3.18) и части A и B FTM для верхних конечностей будут оцениваться специалистом по расстройствам движения, ослепленным в отношении статуса чувствительности к дофамину у участника.

Безопасность и этика Нежелательные явления, неврологические симптомы и корректировки медикаментозного лечения будут регистрироваться в каждой временной точке.

Мониторинг безопасности координируется клиническим исследовательским координатором исследования, и все события будут рассмотрены командой исследователей.

Все участники предоставят письменное информированное согласие до включения в исследование. Данные будут регистрироваться в REDCap (Research Electronic Data Capture), размещенном в Университетской больнице Орхуса, где данные участников будут анонимизированы с помощью случайно назначенного идентификатора проекта. Только клинические исследователи будут иметь доступ к данным. Обработка данных соответствует Общему регламенту по защите данных ЕС (GDPR) и Датскому закону о защите данных.