MRgFUS per il tremore parkinsoniano

Background

La malattia di Parkinson (PD) è la seconda patologia neurodegenerativa più diffusa al mondo, che colpisce circa il 2% delle persone di età superiore ai 65 anni. Il segno patologico distintivo della PD è la progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra, e le caratteristiche cliniche principali sono bradicinesia, rigidità e tremore a riposo.

La disfunzione dopaminergica all'interno dello striato è strettamente correlata alla gravità della bradicinesia e della rigidità. Tuttavia, questa relazione è meno costante per il tremore a riposo, che probabilmente riflette il coinvolgimento di ulteriori sistemi neurotrasmettitori. Sebbene la terapia sostitutiva con dopamina (DRT) sia generalmente efficace per bradicinesia e rigidità, l'effetto sul tremore a riposo è più variabile.

I risultati della tomografia a emissione di positroni (PET) indicano che la malattia di Parkinson a predominanza di tremore (TDPD), rispetto al sottotipo acinetico-rigido, è caratterizzata da una disfunzione serotoninergica relativamente maggiore rispetto a quella dopaminergica. Studi precedenti hanno utilizzato i nuclei del rafe e il putamen come marcatori dell'integrità terminale serotoninergica e dopaminergica, rispettivamente. La relazione interindividuale tra l'integrità terminale serotoninergica e dopaminergica può quindi essere espressa dal rapporto di legame specifico rafe/putamen. Una ridotta integrità del sistema serotoninergico rispetto a quella dopaminergica (basso rapporto rafe/putamen) è stata associata a un'ampiezza del tremore maggiore e potrebbe in parte spiegare la risposta limitata del tremore alla DRT rispetto a bradicinesia e rigidità.

Il tremore refrattario ai farmaci è una sfida clinica e sottolinea la necessità di trattamenti non farmacologici.

La talamotomia con ultrasuoni focalizzati guidata da risonanza magnetica (MRgFUSth) è un trattamento non invasivo sia per il tremore essenziale che per il tremore da PD. La procedura crea una lesione focale nel nucleo ventrale intermedio (VIM) del talamo. È stato dimostrato che la MRgFUSth riduce efficacemente il tremore da PD e ha un profilo di sicurezza favorevole. Tuttavia, circa il 20% dei pazienti trattati sperimenta una recidiva del tremore entro uno-due anni. La prevalenza e le cause della recidiva non sono ben definite.

Ipotesi Ipotizziamo che differenze sottostanti nell'integrità neurochimica e delle reti neuronali spieghino la variabilità nella risposta a lungo termine e nella recidiva del tremore dopo MRgFUSth nella PD.

Nello specifico, ci aspettiamo che i pazienti resistenti alla dopamina con rapporti rafe/putamen più bassi mostrino un controllo del tremore più duraturo. Al contrario, i pazienti responsivi alla dopamina con rapporti rafe/putamen più elevati potrebbero essere più inclini alla recidiva man mano che progredisce la degenerazione nigrostriatale.

Obiettivo Aumentare la comprensione della recidiva del tremore dopo MRgFUSth nella PD e identificare biomarcatori clinici e di imaging associati al controllo sostenuto del tremore, supportando così un miglioramento nella selezione dei pazienti e risultati terapeutici ottimizzati.

Disegno dello studio Questo è uno studio prospettico di coorte interventistico condotto presso l'Ospedale Universitario di Aarhus.

I partecipanti eleggibili hanno un'età compresa tra 50 e 80 anni e una diagnosi consolidata di PD con tremore insoddisfacentemente controllato con dosi standard convenzionali di terapia sostitutiva con dopamina.

Tutti i pazienti sottoposti a screening eseguono un test standardizzato con levodopa utilizzando una dose orale sovrasoglia di levodopa/carbidopa (300/75 mg) per classificare la responsività dopaminergica del tremore.

Il test viene eseguito dopo ≥8 ore di sospensione della terapia dopaminergica (stato "OFF"). La versione della Movement Disorder Society della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Parte III sarà somministrata prima e dopo la somministrazione di levodopa/carbidopa.

Verranno arruolati un totale di 20 partecipanti, equamente suddivisi in due gruppi predefiniti in base ai risultati del test con levodopa:

• Gruppo responsivo alla dopamina (n=10) >70% di miglioramento nel sottopunteggio tremore MDS-UPDRS III (item 3.15-18)
• Gruppo resistente alla dopamina (n=10) ≤30% di miglioramento nel sottopunteggio tremore MDS-UPDRS III

Sebbene tutti i partecipanti arruolati abbiano un tremore insufficientemente controllato dal loro abituale trattamento dopaminergico, alcuni dimostrano un marcato miglioramento del tremore sotto la sfida standardizzata sovrasoglia con levodopa/carbidopa ('responsivi alla dopamina'), mentre altri no ('resistenti alla dopamina'). Queste classificazioni si applicano esclusivamente alle condizioni del test ad alto dosaggio e non riflettono l'efficacia del trattamento nel mondo reale.

Una PET con ¹⁸F-DOPA (insieme a una risonanza magnetica per la co-registrazione PET) sarà eseguita al basale per caratterizzare ulteriormente i rapporti di legame specifico serotoninergico e dopaminergico individuali (rapporto rafe/putamen) in questi pazienti. Una PET con ¹⁸F-DOPA ripetuta sarà eseguita 18 mesi dopo la MRgFUSth per valutare la progressione delle disfunzioni nigrostriatali e/o serotoninergiche.

Tutti i partecipanti riceveranno una MRgFUSth unilaterale mirata al nucleo ventrale intermedio (VIM) controlaterale all'arto più colpito.

La procedura viene eseguita utilizzando il sistema Exablate Neuro 4000 (Insightec Ltd.) sotto guida RM nell'ambito della sua indicazione clinica marcata CE.

La valutazione clinica sarà eseguita al basale (pre-MRgFUSth) e a 24 ore, 6, 12, 18 e 24 mesi post-MRgFUSth.

Batteria di valutazione:

• MDS-UPDRS Parti I-IV
• Scala di valutazione del tremore Fahn-Tolosa-Marin (FTM)
• Mini-BESTest, test del cammino di 20 metri e Timed Up and Go (TUG) per equilibrio e deambulazione
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Impressione globale del cambiamento del paziente e del clinico (PGIC, CGI-I)
• Questionari sulla qualità della vita (QoL)
• Valutazioni neuropsicologiche

La valutazione clinica della parte A e B della FTM e della parte III della MDS UPDRS sarà registrata in video.

I punteggi del tremore MDS UPDRS (item 3.15-3.18) e le parti A e B della FTM per gli arti superiori saranno valutati da uno specialista dei disturbi del movimento in cieco rispetto allo stato di responsività alla dopamina del partecipante.

Sicurezza ed etica Eventi avversi, sintomi neurologici e aggiustamenti della terapia saranno registrati ad ogni punto temporale.

Il monitoraggio della sicurezza è coordinato dal coordinatore della ricerca clinica dello studio e tutti gli eventi saranno esaminati dal team investigatore.

Tutti i partecipanti forniranno il consenso informato scritto prima dell'arruolamento. I dati saranno registrati in REDCap (Research Electronic Data Capture) ospitato dall'Ospedale Universitario di Aarhus, dove i dati dei partecipanti saranno anonimizzati tramite un ID progetto assegnato casualmente. Solo i ricercatori clinici avranno accesso ai dati. La gestione dei dati è conforme al Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR) dell'UE e alla legge danese sulla protezione dei dati.