両側鼠径ヘルニアにおける無症状鼠径ヘルニアの両側対片側鼠径ヘルニア修復術 (BILAP HERNIA)

背景

鼠径ヘルニア修復術は最も一般的な外科手術の一つであり、世界中で年間約2,000万件の修復が行われています。 スウェーデンでは、年間18,000件以上の鼠径ヘルニア手術がスウェーデンヘルニア登録（SHR）に前向きに登録されています。 過去30年間にわたり、SHRは全国的な網羅率とデータ検証レベル98％を達成しています。 40万件以上の手術データベースを作成することで、SHRはスウェーデンおよび国際的なヘルニア手術の質向上に大きな影響を与えてきました。

鼠径ヘルニア修復後に患者の生活の質を損なう可能性がある主に2つの重要なアウトカムがあります。再発と慢性疼痛です。これらは両方ともSHRから得られており、スウェーデンにおける鼠径ヘルニア修復の主要な質的予測因子となっています。

両側性鼠径ヘルニアの有病率は最大22％と報告されており、症状のある片側性鼠径ヘルニア患者における無症状の対側鼠径ヘルニアの有病率は約15％と推定されています。全ての無症状鼠径ヘルニアの約30％は症状を呈し将来的な修復が必要になると予測されています。

鼠径ヘルニア修復後の慢性疼痛は、修復後の発生率が10〜15％の範囲にあると報告されています。 しかし、一部の研究では30〜60％という懸念すべき発生率を報告しており、慢性疼痛が患者の生活の質を損なう不幸な問題であることを確認しています。

無症状鼠径ヘルニアと潜在性鼠径ヘルニアの状態は、文献によっては交換可能な場合があります。 しかし、これらの定義を区別することが重要です。

以前の研究では、無症状の対側ヘルニアの同時予防的修復が将来の再手術を防ぎ、患者の日常生活への回復に重大な副作用がない可能性が示唆されています。 2006年の無作為化比較試験では、無症状鼠径ヘルニアの修復が患者の長期慢性疼痛率にほとんど影響を与えないことが実証されました。 無症状の対側鼠径ヘルニアを修復することは、患者と社会の両方にとってリスクよりも利益が多いと提案されています。

両側性鼠径ヘルニア患者が無症状の対側鼠径ヘルニアの同時予防的修復を受ける上記の利点とは対照的に、一部では、症状のある片側性鼠径ヘルニアのみを修復した患者と比較して、手術時間の延長と術後早期疼痛の遷延が生じる可能性があると示唆しています。 以前の研究から、両側修復の術後短期疼痛は、術後2週間の経過観察時点では片側修復よりも高かったが、この差は術後6週間で解消することが確認されました。 以前の報告では、入院期間、術後合併症、または日常活動への復帰期間に関して、片側ヘルニア修復と両側修復との間に有意差はないと示されています。

欧州ヘルニア学会（EHS）ガイドラインは、両側性鼠径ヘルニアに対しては、可能で患者の同意が得られる場合、腹腔鏡内視鏡下修復を推奨していますが、対側鼠径部のルーチン探索はTAPP法（経腹腹膜前修復）でのみ提案されており、TEP法（完全腹膜外修復）による修復では推奨されていません。 EHSはまた、無症状鼠径ヘルニア患者のほとんどが症状を発症し将来手術が必要になるものの、無症状鼠径ヘルニアの経過観察はヘルニア合併症のリスクが低いため安全であると述べています。

以前の研究における重要な欠点は、患者が両側性症状のために腹腔鏡手術を受けたのか、腹腔鏡アプローチにより潜在性両側鼠径ヘルニアが発見されたのかを予測できないことです。

したがって、両側性鼠径ヘルニア患者における無症状の対側鼠径ヘルニアの発生率と治療法は、過去数十年間議論されてきました。 両側性ヘルニアの大多数は腹腔鏡下で手術されており、増加傾向にあります。 両側性鼠径ヘルニアと無症状対側鼠径ヘルニアの有病率が高いにもかかわらず、現在、無症状対側鼠径ヘルニアの修復時期に関する適切なコンセンサスはありません。

したがって、この大規模多施設登録無作為化比較試験では、国家的に高度に検証されたスウェーデン登録を介して、両側性鼠径ヘルニア患者における無症状対側鼠径ヘルニアのアウトカムを調査することを目的としています。

目的

成人の両側性鼠径ヘルニアにおいて、無症状の対側鼠径ヘルニアを伴う腹腔鏡内視鏡下両側鼠径ヘルニア修復と、無症状の対側鼠径ヘルニアを修復しない腹腔鏡内視鏡下片側鼠径ヘルニア修復との間で、慢性疼痛、再手術、周術期・術後合併症、患者満足度のアウトカムの違いを調査することです。 さらに、修復されていない無症状の対側鼠径ヘルニアの将来的な選択的および緊急ヘルニア修復の有病率を調査することを目的としています。

慢性疼痛、再手術、周術期・術後合併症、患者満足度は、無症状の対側鼠径ヘルニアを伴う両側鼠径ヘルニア修復と、症状のある片側鼠径ヘルニア修復との間で同等であると仮定されています。

研究目的

曝露方法：修復法（2群に割り付け） 両側修復（曝露－介入群） 片側修復（非曝露－標準群）

主要アウトカム PROM－術後1年の患者報告慢性疼痛

成人の両側性鼠径ヘルニアにおいて、無症状の対側鼠径ヘルニアを伴う腹腔鏡内視鏡下両側鼠径ヘルニア修復（両側群）と、無症状の対側鼠径ヘルニアを修復しない腹腔鏡下片側鼠径ヘルニア修復（片側群）との間で、術後1年の慢性疼痛を比較すること。

副次アウトカム アウトカム指標の項を参照。

方法

研究デザイン 本研究は、両側性鼠径ヘルニアを有し、一方のヘルニア（対側鼠径ヘルニアと呼ばれる）が無症状である患者を対象とした、登録ベースの無作為化比較多施設共同試験です。 患者は、両方のヘルニアに対する腹腔鏡内視鏡下両側鼠径ヘルニア修復を受ける群、または症状のある鼠径ヘルニアのみに対する腹腔鏡内視鏡下片側鼠径ヘルニア修復を受ける群のいずれかに無作為に割り付けられます。 試験名はBILAP HERNIA Trialです。 登録、無作為化、追跡調査は、国家的登録であるスウェーデンヘルニア登録（SHR）を通じて実施されます。 各参加施設では、適格基準を満たし除外基準に該当しない全ての患者が研究に招待されます。 口頭および書面による同意後、患者は研究に組み入れられます。 患者は手術前に疼痛に関する質問に回答し、これがベースライン特性として記録されます。 患者はその後、術中にSHRを通じて割り付け群のいずれかに無作為化されます。 手術中、全ての患者およびヘルニア特性は、手術チームによってSHR登録に従って前向きに入力され、患者のCRF（臨床研究フォーム）を形成します。術後1年、全ての参加者に、慢性疼痛と患者満足度に関する質問を含むSHRに組み込まれたルーチンに従ってPROM質問票が送付されます。

スウェーデンヘルニア登録 スウェーデンヘルニア登録（SHR）は、スウェーデン全国の外科施設をほぼ網羅しています。 スウェーデンで実施される90の外科施設からの全ての鼠径ヘルニア手術の98％以上がSHRに登録されています。 現在40万件以上の鼠径ヘルニア手術を記録した全国的なデータベースです。 手術手技は術中に外科医によって前向きに記録され、患者はスウェーデンの各市民に固有の個人識別番号を使用して識別されます。 SHRは正確な追跡調査を得るためにスウェーデン人口登録と連携しています。 提携外科施設の10％が毎年独立してチェックされます。 SHRの妥当性は、変数の正確性98％、参加施設での手技の網羅率97％と報告されており、SHRが高度に検証された登録であることを示しています。

PROM質問票 2012年から2018年の間に、SHRに参加する施設で鼠径ヘルニア修復を受けた全ての患者に、術後1年後に患者報告アウトカム指標（PROMs）を評価する質問票が送付されました。 以前の回答率は約72％でした。 配布される質問は鼠径疼痛質問票（IPQ）19から抽出された短縮版質問票です。 短縮版質問票は、より長い元のIPQ20版と交換可能であることが示されています。 これにより、登録を通じて前向きに収集された患者報告疼痛アウトカムを決定する独自の機会が提供されます。 ヘルニア手術を専門としない外科医の結果を反映した研究は、現在、異なる修復法間の疼痛患者の評価、特に多数の無選択ヘルニアに関する評価において不足しています。 鼠径ヘルニア修復を受けた全ての患者に術後1年でPROMを送付するこのルーチンは、2025年に再びSHRに組み込まれ、今後も継続される予定です。 現在、PROM質問票はより多くの質問で構成されています。 集団ベースのSHRは、無作為化比較試験を通じてこれを研究し、試験内で再度質問票を送付する独自の可能性を提供します。 患者は手術から再手術、死亡、または移住まで追跡されます。 スウェーデンの各市民に固有の個人識別番号により、患者は再発または疼痛のための再手術まで、またSHRの枠組み内で将来の選択的または緊急修復が行われ登録されるまで追跡することができます。

症状のある鼠径ヘルニアと無症状鼠径ヘルニアの定義 症状のある鼠径ヘルニアは、鼠径靭帯上の鼠径部に臨床的に検出可能な可復性膨隆（非常に小さいまたは大きい）があり、膨隆、疼痛、不快感の症状を伴うものと定義されます。

無症状鼠径ヘルニアは、鼠径靭帯上の鼠径部に臨床的に検出可能な可復性膨隆（非常に小さいまたは大きい）があり、患者が膨隆、疼痛、不快感の症状を全く伴わないものと定義されます。 場合によっては、患者は自身の無症状ヘルニアに気づいていないこともあります。

術前画像検査で鼠径ヘルニアが検出されても、患者が検査中に臨床的に識別可能なヘルニアを示さない場合、この状況は無症状ヘルニアとは分類されません。 術前画像検査はヘルニア診断に常に信頼できるとは限らず、臨床検査が評価の重要な要素であり続けます。

研究対象集団の選択 鼠径ヘルニアのため外来クリニックに紹介された全ての成人患者が研究の適格者となり、組み入れのスクリーニングを受けます。 無自覚の無症状対側鼠径ヘルニアは、外科医による検査後に外来クリニックで存在する可能性があります。 片側ヘルニア修復のみに無作為化された患者は、緊急ヘルニア修復のリスクと、修復されていない無症状ヘルニアの将来の選択的修復のリスクの両方を調査するために、登録を通じて追跡されます。

適格基準 • 年間50件以上の腹腔鏡内視鏡下鼠径ヘルニア修復を行う外科センターにおいて、18歳以上の男女における両側性原発性鼠径ヘルニアの選択的腹腔鏡内視鏡下手術で、一方のヘルニアが無症状であること。

除外基準 • 研究プロトコルを参照

大腿ヘルニア 現在のガイドラインによれば、大腿ヘルニア（鼠径靭帯下方の鼠径ヘルニア）患者は、症状の有無にかかわらず手術が推奨されます。 これは、大腿ヘルニアの緊急修復率が増加していると報告されている文献によるものです。 大腿ヘルニアは男性と比較して女性に多く見られますが、最も一般的な鼠径ヘルニアは依然として両性における間接鼠径ヘルニアです。 大腿ヘルニアと鼠径ヘルニアを術前に区別することは常に容易ではありません。

術前に既知の症状のあるまたは無症状の大腿ヘルニアを有する患者は、この試験の除外基準です。 術中に大腿ヘルニアが発見された場合、患者は除外され、このヘルニアも大腿ヘルニアであるリスクが高いため、無症状の対側鼠径ヘルニアを修復することが推奨されます。

術前および周術期プロセス 参加者は、手術前に鼠径ヘルニアの疼痛の程度について回答する質問を与えられ、これがベースライン特性として記録されます。 参加者はその後、術中にSHRを通じて割り付け群のいずれかに無作為化されます（下記参照）。 手術中、全ての患者およびヘルニア特性は、手術チームによってSHR登録に従って前向きに入力され、患者のCRF（臨床研究フォーム）を形成します。

無作為化プロセス 患者は、手術適応がある場合、外科医との臨床外来面接中に研究参加者として募集されます。 各参加施設では、適格基準を満たし除外基準に該当しない全ての患者が研究に招待されます。 口頭および書面による同意後、患者は研究に組み入れられます。 無作為化は、症状のある側のヘルニアタイプを特定した後、術中に行われます。 大腿ヘルニアが発見されない場合、無作為化が行われます。 患者は群のいずれかに割り付けられます。 各病院は、両側修復と片側修復の間で同じ比率（1:1、ブロック無作為化）を受け取ります。

サンプルサイズ推定 術後1年の慢性疼痛率は、以前の少数の研究では10〜15％の範囲であり、女性では鼠径ヘルニア修復後最大18％です。 非劣性試験として、両側修復と片側修復の間で術後1年の慢性疼痛率に有意差がないと仮定します。 両群で12％の慢性疼痛率を仮定します。 二値主要アウトカムについて標準群と介入群の間に真に差がない場合、片側97.5％信頼区間（CI）（または同等の95％両側CI）の上限が標準群を支持する4％以上の差を除外することを80％確実にするためには、2074人の患者が必要です。 いずれにせよ、患者報告慢性疼痛の主要アウトカムの予想脱落をカバーするため、各群の患者数は10％増加させる必要があります（この数値は、この試験ではPROM質問票の患者へのリマインダーがあり、試験に組み入れられているという想定が回答率を向上させる可能性があるため、以前のコホート研究の30％から10％に減少されています）。 推定総患者数は2200人です。 スウェーデンでは年間約16,000件の鼠径ヘルニア修復が行われており、年間50件以上の腹腔鏡内視鏡下鼠径ヘルニア修復を行う外科施設（中〜高ボリュームセンター）では、年間約3700件の腹腔鏡内視鏡下修復が行われています（全85施設中25施設）。 症状のある片側性鼠径ヘルニア患者における無症状の対側鼠径ヘルニアの有病率は約15％と推定されています。 これにより、試験は年間約555人の患者を組み入れることができ、適格基準を満たさない患者もいるため、年間約450人の組み入れを推定しています。 2200人の患者を組み入れるため、推定組み入れ期間は4.8年です。

多施設共同試験 本研究は、スウェーデン国内の異なる地域を代表する複数の外科施設を含む多施設共同試験です。 著者資格には、ICMJE勧告に従った研究への実質的貢献が必要となります。 試験の外科施設として組み入れられるためには、参加外科施設が年間最低50件の腹腔鏡下鼠径ヘルニア修復を行うことが必要です。

外科的技術－腹腔鏡内視鏡下鼠径ヘルニア修復 経腹腹膜前修復（TAPP）と完全腹膜外修復（TEP）の両方が、この研究で考慮される低侵襲メッシュ技術です。 技術の詳細については研究プロトコルを参照してください。

術後アウトカムと追跡調査 術後レジームは、修復の2つの割り付け群で同様となります。 参加者は、患者の併存疾患により外来患者または入院患者として手術を受けることができます。

参加者は、スウェーデンヘルニア登録（SHR）のレジーム内で追跡されます。 参加者の誰も、臨床検査のために外来クリニックで定期的に診察されることはありません。

慢性疼痛 術後1年、各参加者に対して、各鼠径ヘルニア修復（各鼠径部）ごとに、SHRの枠組み内でPROM質問票に記入するよう依頼されます。

参加者に提示される慢性疼痛に関する質問は、IPQから抽出された項目2となります（下記参照）。 質問票は、術後1年に試験の全参加者にSHRを介して送付されます。 無回答者には30日以内に再度リマインダーが送付されます。 分析では、レベル1-3は疼痛なし、レベル4-7は持続性有意慢性疼痛と定義されます。

過去1週間で手術した鼠径部に感じた最悪の疼痛を評価してください。

1. 疼痛なし
2. 容易に無視できる疼痛
3. 無視できないが日常活動に影響しない疼痛
4. 無視できず、集中力と日常活動の遂行に影響する疼痛
5. ほとんどの日常活動を抑制する疼痛
6. 休息または安静を必要とする疼痛
7. 医療機関を受診せざるを得ないほどの激しい疼痛

再手術 SHRの枠組み内での再手術は、再発または疼痛のいずれかの理由で行われます。

再発のための再手術の追跡期間は、術後2年、5年、10年以内です。 再発のための再手術は、以前の指標鼠径ヘルニア修復が行われSHRに登録された同じ鼠径部での再発または疼痛による新たなヘルニア修復と定義されます。 指標修復から再手術までの時間は日数で計算され、中央値で記述されます。

周術期および術後合併症 SHRの枠組み内での様々な周術期合併症が調査されます。 術後合併症は、術後30日に評価され、Clavien-Dindo分類に従って分類されます。SHRの枠組み内で術後30日後に群間の差を確認するために調査されます（付録B参照）。

患者満足度 PROM質問票の質問の一つが、患者の鼠径ヘルニア手術結果に対する満足度を評価します。 選択可能な回答は：1）はい、完全に満足、2）はい、ほぼ満足、3）いいえ、主に不満、4）いいえ、全く満足していない。 患者不満足はスコア＞2と定義されます。

緊急ヘルニア修復 修復されていない無症状の対側鼠径ヘルニアの2年以内の緊急ヘルニア修復がSHRを介して調査されます。

将来の選択的ヘルニア修復 無症状の対側鼠径ヘルニアの1年、2年、5年、10年以内の将来の選択的ヘルニア修復がSHRを介して調査されます。

修復されていない無症状鼠径ヘルニア 片側鼠径ヘルニア修復参加者は、試験内での片側修復についてSHRに登録されます。 彼らは、以前の症状のある鼠径ヘルニアの再手術まで、または無症状ヘルニアの将来の選択的または緊急修復が行われるまで、または死亡まで追跡されます。 これは、スウェーデンの各市民に固有の個人番号によるものです。

試験サブグループ 試験は、一次分析として男女両方の全ての鼠径ヘルニアを含む一つの大きな主要研究対象集団を有します。

試験は、分析のための重要な臨床サブグループを提供します：

• 鼠径ヘルニアを有する全ての女性－慢性疼痛、再手術、周術期・術後合併症、患者満足度のアウトカムを全ての男性と比較
• 鼠径ヘルニアを有する全ての女性－無症状の対側鼠径ヘルニアの将来の選択的および緊急修復の有病率とリスクを男性と比較して調査
• 全研究対象集団における発見された大腿ヘルニアの発生率と特性

モニタリング 各施設の研究者は、SHRに患者の変数を記録・登録する責任があります。 試験内でのSHRの特別な実演が、主任研究者によって各施設と関与する外科医に提供されます。

統計分析 統計分析とデータの提示は、統計専門家との協力によりプログラムRを使用して詳細に記述されます。 統計分析計画（SAP）が作成されています。

研究期間 研究は2026/2027年に試験参加者の組み入れを開始します。 試験参加者の無作為化は5年以内、2030/2031年に行われると推定されています。 主要アウトカムの追跡調査は術後1年です。 副次アウトカムの総追跡調査は術後10年です。

倫理的考慮事項 無症状の対側鼠径ヘルニアを伴う両側性鼠径ヘルニア患者に対する推奨修復法のガイドラインは、現在も不足しています。 その結果、外科医はこれらの患者に対する臨床現場での標準プロトコルを欠いています。 現在の標準治療は、修復されていない無症状の対側鼠径ヘルニアを伴う腹腔鏡下片側鼠径ヘルニア修復です。 これは、術後の慢性疼痛リスクへの懸念によるものです。 しかし、より高ボリュームの腹腔鏡外科施設では、両側修復と片側修復の両方のシナリオが科学的証拠なしに標準治療として受け入れられる可能性があります。 男性における無症状鼠径ヘルニアの経過観察は、患者と合意すれば、受け入れられ安全であると考えられ、国際ガイドラインでも推奨されています。

逆に、この試験における一つの倫理的課題は、両側性鼠径ヘルニアを有する女性の治療です。 現在のガイドラインによれば、鼠径ヘルニアを有する女性は、症状の有無や大腿または鼠径に関わらず、手術が推奨されます。 これは、女性および大腿ヘルニアにおける緊急修復率の増加を報告している文献によるものです。 大腿ヘルニアは男性と比較して女性により多く見られ、臨床検査では常に鼠径ヘルニアと区別することが容易ではありません。 逆に、女性は男性と比較して鼠径ヘルニア手術後の慢性疼痛率が高く、最大18％と報告されています。 有意で日常生活活動に影響を与える慢性疼痛です。 その結果、女性における無症状鼠径ヘルニアの手術は、術後の慢性疼痛リスクの有意な増加により議論の余地があります。

試験の研究デザインは、無症状の対側鼠径ヘルニア（大腿ヘルニアは除外され修復される）が一部の女性では経過観察のために放置され修復されないように構成されています。 逆に、試験は、無作為化研究対象集団内で無症状鼠径ヘルニアを有する女性における経過観察と将来の選択的および緊急修復のリスクを研究する独自の機会を有します。これはこれまでに行われたことがありません。

患者利益 スウェーデンヘルニア登録（SHR）設立の主な目的の一つは、全国的な再発率を研究しアウトカムを改善することでした。 現在、登録参加によりスウェーデンにおける鼠径ヘルニア修復の質と費用対効果の両方が改善されたことが証明されています。 無症状の対側鼠径ヘルニアを伴う両側性鼠径ヘルニア患者に対する推奨修復法のガイドラインは、現在も不足しています。 ガイドラインは、両側性鼠径ヘルニアにおける対側無症状ヘルニア患者の治療推奨を改善するために、無作為化試験からの信頼性の高い高品質データの必要性を強調しています。

試験結果が仮説と一致する場合、無症状の対側ヘルニアを伴う全ての両側性鼠径ヘルニアは同時両側修復を受けるべきです。 このアプローチの改善は、手術を受けた患者に大きく貢献する可能性があります。 これは、より少ない患者が将来の選択的鼠径ヘルニア修復を必要としなくなることを意味するかもしれません。 また、緊急修復を受けるリスクが減少する可能性もあります。 さらに、無症状鼠径ヘルニアが症状を呈し緊急になるという患者の不安を軽減します。 潜在的な医療経済的費用対効果も可能であり、患者は2回の別々の手術ではなく1回の手術のみを必要とします。

この登録ベース無作為化比較研究の結果が、推奨に直接的な影響を与えることが期待されます。