再発・難治性GPNMB発現固形腫瘍に対するキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法GCAR1

対象基準：

• アーカイバル腫瘍標本は、中央検査所によるGPNMB発現が陽性であること（免疫組織化学染色で2+または3+の染色強度を示す腫瘍細胞が50%以上であること）。

• 参加者は、治癒的治療法が存在しない進行性/転移性/再発性または切除不能な以下の腫瘍のいずれかの組織学的および/または細胞学的に確認された診断を受けていること。

  • 胞巣状軟部肉腫
  • 腎細胞癌（明細胞を除く）
  • トリプルネガティブ乳癌（ER、PR、HER-2陰性、ASCO/CAP基準による定義）
• 参加者は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織ブロック（原発または転移性腫瘍由来）が利用可能であり、その提供についてインフォームドコンセントを取得済みであること。

• 放射線学的に文書化された疾患の存在。すべての放射線学検査は、登録から28日以内に実施され、リンパ球除去の14日前に繰り返されること。すべての参加者は、RECIST 1.1で定義される測定可能な疾患を有すること。測定可能な疾患の定義基準は以下の通り：

  • 胸部X線 ≥ 20 mm
  • CTスキャン（スライス厚5 mm）10 mm -> 最長径
  • 身体検査（キャリパー使用） ≥ 10 mm
  • CTスキャンによるリンパ節 ≥ 15 mm -> 短軸で測定
• ASPS参加者は年齢が15歳以上であること。
• TNBCおよびRCC参加者は年齢が18歳以上であること。
• ECOG performance statusが0または1、またはKarnofskyまたはLansky > 60。
• 予想生存期間が6か月以上。

• 参加者は、以下に示す既存の全身治療を受けていること。例外として、白血球除去後にさらなる全身（ブリッジング）治療が必要な場合があり、CCTGの同意を得る必要がある。高度に前治療を受けた参加者（3ライン以上の治療を受けた者）については、スクリーニング/登録前にCCTGに連絡し、相談すること。

  • ASPS - 生存期間改善が示されている利用可能な全身治療をすべて完了していること（禁忌でない限り）。

  • TNBC

    1. 転移性疾患に対して少なくとも1ラインの全身治療（全参加者にADCを含み、PD-L1発現腫瘍の参加者にICIを含む）後に進行性疾患。ADC/PD-L1療法の適格でない参加者はCCTGに連絡すること。
    2. 転移性疾患に対する治療ラインは3ライン以内。
    3. 乳癌に対して少なくとも1ラインの細胞傷害性化学療法（任意の設定で）を受けており、アントラサイクリンとタキサンを含むこと（禁忌でない限り）。両方のアントラサイクリンとタキサン療法を受けていない選択された参加者は、CCTGとの相談後に適格とみなされる場合がある。
  • RCC - 転移性疾患に対して少なくとも1ラインの全身治療（ICIとVEGFR標的薬を含む、禁忌でない限り）後に進行性疾患であること。

• 参加者は、既存治療に関連するすべての可逆的毒性がgrade 1以下に回復していること。白血球除去およびリンパ球除去の両方に先立ち、以下の十分なウォッシュアウト期間が経過していること。以下の最長期間：

  • 細胞傷害性化学療法の場合は3週間、免疫療法の場合は4週間
  • 試験薬の場合は5半減期（白血球除去前のみ適用；白血球除去とリンパ球除去の間は許可されない）
  • 標準治療の標準サイクル長
• 以前の大手術は、参加者登録の少なくとも21日前に実施され、創傷治癒が完了している場合に許可される。
• 以前の外部照射療法は、最終照射日と登録日との間に少なくとも28日が経過している場合に許可される。低用量、骨髄抑制でない放射線療法については、CCTGとの相談後に例外が認められる場合がある。同時放射線療法は許可されない。
• 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 10^9/L；血小板 ≥100 x 10^9/L；ヘモグロビン ≥80g/L；絶対リンパ球数 ≥150/uL；凝固（INR/PTおよびPTT）正常範囲内；ビリルビン ≤ ULN；AST ≤2.5 x UNL；ALT ≤5.0 x UNL（参加者が肝転移を有する場合）；クレアチニンクリアランス ≥40mL/min
• 適用法および規制要件に従って、適切に同意および同意（該当する場合）が取得されていること。各参加者またはその親/法定後見人（該当する場合）は、試験参加の意思を示すため、スクリーニング前に同意書に署名すること。
• 白血球除去に適しており、細胞採取に適した静脈アクセスを有すること。
• 参加者は治療およびフォローアップにアクセス可能であること。本試験に登録された参加者は、参加施設で最低12か月間、または治療医がCCTGと相談した上で必要と判断する期間、治療およびフォローアップを受けること。
• 参加者は、治療開始後12か月以内、または試験医が必要と判断する期間中に発生する可能性のある有害事象について、登録施設に戻ることに同意し、治験責任医師の意見において、プロトコルで要求されるすべての研究訪問または手順（フォローアップ訪問を含む）に従う、または参加のための研究要件を遵守できること。
• CCTGポリシーに従い、白血球除去は参加者登録から5営業日以内に実施されること。
• 妊娠可能な参加者は、高度に効果的な避妊法を使用することに同意していること。

除外基準：

• 自然経過または治療が試験レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性のない既往または併存悪性腫瘍を有する参加者は、本試験の対象となる。ただし、他の進行性または転移性悪性腫瘍に対して積極的抗がん治療を受けている参加者は対象外である。治癒的手術後の補助療法を受けている参加者、または参加者が適格である可能性がある場合（例えば、局所療法を受けている膀胱TCC、積極的治療を必要としないCLL）については、CCTGに相談すること。
• 他の抗がん治療との併用治療（セクション4.1.8参照、登録とリンパ球除去/GCAR1投与の間にかなりの遅延がある場合、CCTGとの相談後にブリッジング治療が考慮される場合がある）。

• 以下の既往治療：

  • 遺伝子治療製品または任意の養子性T細胞療法
  • 既往のGPNMB標的療法
• GCAR1療法の30日前に投与、または30日以内に計画されている生ワクチン接種。
• GCAR1治療の7日前に継続的または併用的な全身ステロイド療法（プレドニゾン10 mg/日以上または同等量）またはその他の免疫抑制療法を必要とする参加者。局所適用、吸入スプレー、点眼薬、または局所注射（例：関節内）は許可される。
• 原発性免疫不全、または登録2年以内に免疫抑制剤/全身性疾患修飾剤を必要とする重篤な自己免疫疾患（クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む）の既往。補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療とはみなされない。

• 活動性または制御不能な感染症、または参加者がプロトコルに従って管理できない重篤な疾患または医学的状態を有する参加者（以下に限定されない）：

  • B型またはC型肝炎ウイルス（HBVまたはHCV）。既往のHBVまたはHCV感染で現在治療中の参加者は、定量的PCRおよび/または核酸検査で検出不能なウイルス量であれば対象となる。
  • 血清学的およびPCRによるHIV陽性
  • 制御不能な真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症
  • 現在のHTLV-1感染
  • 結核
  • 梅毒
  • 西ナイルウイルス
• 未治療および/または制御不能な心血管疾患を経験した、および/または症状性心機能障害（薬物を必要とする心室性不整脈、2度または3度房室伝導障害の既往を含む）を有する、または過去1年以内に不安定狭心症、うっ血性心不全、または心筋梗塞を発症した参加者。すべての参加者は、心エコーまたはMUGAによる評価でLVEF ≥45%、臨床的に有意な所見のない心電図（QTc<450 msec*を含む）、室内気酸素飽和度 ≥92%であること。
• フルダラビン、シクロホスファミドまたはその成分、またはGCAR1またはその成分（DMSOおよびHSAを含む）に対する既知の感受性またはアレルギー。
• 活動性脳転移または髄膜播種。根治的治療を受け、臨床的に安定し、コルチコステロイドを必要としない参加者は、試験参加の対象となる。治療済みで安定した脳転移を有する参加者は、画像監視を受ける必要がある（セクション5.0参照）。
• 妊娠中または授乳中の女性。