GCAR1, en chimært antigenreceptor (CAR) T-celle-terapi for tilbagevendende/refraktære GPNMB-eksprimerende solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Arkivtumorprøve skal være positiv for GPNMB-ekspression ved central laboratorieundersøgelse, defineret som ≥ 50 % af tumorceller med 2+ eller 3+ farveintensitet ved immunhistokemi.

• Deltagere skal have en histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose for en af følgende tumorer, som er fremskreden/metastatisk/recidiverende eller uoperabel, og hvor der ikke findes kurativ behandling.

  • alveolær bløddele sarkom
  • nyrecellekarcinom (undtagen klar celle)
  • trippel-negativ brystkræft (ER, PR og HER-2 negativ som defineret af ASCO/CAP-kriterier)
• Deltagere skal have en formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok (fra primær eller metastatisk tumor) tilgængelig og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken.

• Tilstedeværelse af radiologisk dokumenteret sygdom.
  Alle radiologiske undersøgelser skal udføres inden for 28 dage efter indskrivning og gentages 14 dage før lymfodepletion.
  Alle deltagere skal have målebar sygdom som defineret af RECIST 1.1.
  Kriterierne for at definere målebar sygdom er som følger:

  • Brystundersøgelse ≥ 20 mm
  • CT-scanning (med skivetykkelse på 5 mm) 10 mm -> længste diameter
  • Fysisk undersøgelse (ved brug af skyvelære) ≥ 10 mm
  • Lymfeknuder ved CT-scanning ≥ 15 mm -> målt i kort akse
• ASPS-deltagere skal være ≥ 15 år.
• TNBC- og RCC-deltagere skal være ≥ 18 år.
• ECOG-performance status på 0 eller 1 eller Karnofsky eller Lansky > 60.
• Forventet levealder på ≥ 6 måneder.

• Deltagere skal have modtaget tidligere systemisk behandling som vist nedenfor; undtagelser kan gøres, hvis yderligere systemisk (overgangs)behandling skal gives efter leukaforese, men skal aftales med CCTG.
  For stærkt forbehandlede deltagere (dvs. dem, der har modtaget mere end 3 behandlingslinjer), kontakt venligst CCTG før screening/indskrivning for at drøfte.

  • ASPS - har gennemført al tilgængelig systemisk behandling, der er vist at forbedre overlevelsen (medmindre kontraindiceret).

  • TNBC

    1. Progressiv sygdom efter mindst én behandlingslinje med systemisk behandling for metastatisk sygdom, som skal inkludere en ADC (alle deltagere) og en ICI (deltagere, hvis tumorer udtrykker PD-L1).
       Kontakt CCTG, hvis deltagere ikke er berettigede til ADC/PD-L1-behandling.
    2. Ikke mere end 3 behandlingslinjer for metastatisk sygdom.
    3. Skal have haft mindst 1 tidligere behandlingslinje med cytotoksisk kemoterapi for brystkræft, i ethvert forløb, som skal have inkluderet et anthracyklin og et taxan (medmindre kontraindiceret).
       Udvalgte deltagere, der ikke har modtaget både anthracyklin- og taxanbehandling, kan betragtes som berettigede efter drøftelse med CCTG.
  • RCC - skal have progressiv sygdom efter mindst én behandlingslinje med systemisk behandling for metastatisk sygdom, som skal have inkluderet en ICI og en VEGFR-målsat agent (medmindre kontraindiceret).

• Deltagere skal være kommet sig til ≤ grad 1 fra al reversibel toksicitet relateret til tidligere behandlinger.
  Tilstrekkelig udvaskning som følger før både leukaforese og lymfodepletion skal være sket.
  Længste af et af følgende:

  • 3 uger for cytotoksisk kemoterapi eller 4 uger for immunterapi
  • 5 halveringstider for undersøgelsespræparater (kun gældende før leukaforese; ikke tilladt mellem leukaforese og lymfodepletion)
  • Standard cykluslængde for standardbehandlinger
• Tidligere større kirurgi er tilladt, forudsat at kirurgien fandt sted mindst 21 dage før deltagerindskrivning og at sårheling er sket.
• Tidligere ekstern strålebehandling er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage mellem sidste stråledosis og indskrivningsdato.
  Undtagelser kan gøres for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling efter konsultation med CCTG.
  Samtidig strålebehandling er ikke tilladt.
• Absolut neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Trombocytter ≥100 x 10^9/L; Hæmoglobin ≥80g/L; Absolut lymfocytantal ≥150/uL; Koagulation (INR/PT og PTT) inden for normale grænser; Bilirubin ≤ ØG; AST ≤2,5 x ØN; ALT ≤5,0 x ØN hvis deltager har levermetastaser; Kreatin clearance ≥40mL/min
• Samtykke og assent, når relevant, skal indhentes korrekt i overensstemmelse med gældende lokale og regulatoriske krav.
  Hver deltager eller deres forælder/ juridiske værge (hvis relevant) skal underskrive et samtykkeformular før screening til forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage.
• Egnet til leukaforese og har tilstrækkelig venøs adgang til celleindsamling.
• Deltagere skal være tilgængelige for behandling og opfølgning.
  Deltagere indskrevet på dette forsøg skal behandles og følges på det deltagende center i mindst 12 måneder eller så længe som anset for nødvendigt af den behandlende læge og efter drøftelse med CCTG.
• Deltagere skal acceptere at vende tilbage til deres indskrivningssted for eventuelle bivirkninger, der kan opstå inden for de første 12 måneder af behandlingen eller så længe som anset for nødvendigt af deres forsøgslæge, og skal efter forskerens mening være i stand til at overholde alle protokolkrævede studiebesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholde studiekrav for deltagelse.
• I overensstemmelse med CCTG-politik skal leukaforese udføres inden for 5 arbejdsdage efter deltagerindskrivning.
• Deltagere med barnfødende potentiale skal have accepteret at anvende en højeffektiv præventionsmetode.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektvurderingen af undersøgelsesregimet, er berettigede til dette forsøg.
  Deltagere under aktiv antikræftbehandling for andre fremskredne eller metastatiske maligniteter er dog ikke berettigede.
  Konsulter CCTG for deltagere, der er på adjuvansbehandling efter kurativ kirurgi, eller i tilfælde, hvor det menes, at deltageren kan være berettiget (for eksempel TCC-blære, der modtager lokalbehandlinger, eller CLL, der ikke kræver aktiv behandling).
• Samtidig behandling med anden antikræftbehandling (se afsnit 4.1.8,
  hvis der er en betydelig forsinkelse mellem indskrivning og lymfodepletion/GCAR1-infusion, kan overgangsbehandlinger overvejes efter drøftelse med CCTG).

• Tidligere behandling med

  • et genterapiprodukt eller enhver adoptiv T-celleterapi
  • tidligere GPNMB-målrettet behandling.
• Levende svækket vaccination administreret inden for 30 dage før eller planlagt inden for 30 dage efter GCAR1-behandling.
• Deltagere, der kræver fortsat eller samtidig systemisk steroidbehandling (i doser mere end 10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før GCAR1-behandling.
  Topikale applikationer, inhalerede sprays, øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære) er tilladte.
• Primær immundefekt eller historie for svær autoimmun sygdom (herunder: Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der kræver immunsuppressive midler/ systemiske sygdomsmodificerende midler inden for 2 år efter indskrivning.
  Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Deltagere med aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, der ikke ville tillade deltageren at blive behandlet i henhold til protokollen, herunder men ikke begrænset til:

  • Hepatitis B- eller C-virus (HBV eller HCV).
    For deltagere med tidligere HBV- eller HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en umålelig viral belastning via kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest
  • HIV-positiv ved serologi og PCR
  • Ukontrolleret svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion
  • Nuværende infektion med HTLV-1
  • Tuberkulose
  • Syfilis
  • West Nile-virus
• Deltagere, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk kardial dysfunktion (herunder kardiale ventrikulære arytmier, der kræver medicin, historie for 2. eller 3. grad atrioventrikulære ledningsdefekter) eller som har haft ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for det foregående år.
  Alle deltagere skal have en LVEF ≥45% som vurderet ved ekkokardiogram eller MUGA, et elektrokardiogram uden klinisk signifikante træk, herunder QTc<450 msek* og iltmætning på stuetemperaturluft ≥92%.
• Kendt følsomhed eller allergi over for fludarabin, cyclophosphamid eller nogen af deres komponenter, eller over for GCAR1 eller nogen af dens komponenter, herunder DMSO og HSA.
• Aktive intracerebrale metastaser eller leptomeningeal sygdom.
  Deltagere, der har modtaget definitiv behandling, er klinisk stabile og ikke kræver kortikosteroider, er berettigede til at deltage i forsøget.
  Deltagere med behandlede og stabile intracerebrale metastaser skal gennemgå billedovervågning (se afsnit 5.0).
• Gravide eller ammende kvinder.