GCAR1, une thérapie par cellules CAR-T (récepteur antigénique chimérique) pour les tumeurs solides exprimant GPNMB en rechute/réfractaires

Critères d'inclusion :

• L'échantillon tumoral archivé doit être positif pour l'expression de GPNMB par les tests du laboratoire central, défini comme ≥ 50 % des cellules tumorales avec une intensité de coloration 2+ ou 3+ par immunohistochimie.

• Les participants doivent avoir un diagnostic confirmé histologiquement et/ou cytologiquement d'une des tumeurs suivantes qui est avancée/métastatique/récurrente ou non résécable, pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif.

  • sarcome alvéolaire des parties molles
  • carcinome à cellules rénales (à l'exclusion des cellules claires)
  • cancer du sein triple négatif (ER, PR et HER-2 négatifs selon les critères ASCO/CAP)
• Les participants doivent avoir un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (de la tumeur primaire ou métastatique) disponible et doivent avoir donné leur consentement éclairé pour la libération du bloc.

• Présence d'une maladie documentée radiologiquement. Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours suivant l'inclusion et répétées 14 jours avant la lymphodéplétion. Tous les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1. Les critères pour définir une maladie mesurable sont les suivants :

  • Radiographie thoracique ≥ 20 mm
  • Scanner (avec une épaisseur de coupe de 5 mm) 10 mm -> diamètre le plus long
  • Examen physique (à l'aide de compas) ≥ 10 mm
  • Ganglions lymphatiques par scanner ≥ 15 mm -> mesurés dans le petit axe
• Les participants atteints d'ASPS doivent avoir ≥ 15 ans.
• Les participants atteints de TNBC et de RCC doivent avoir ≥ 18 ans.
• État de performance ECOG de 0 ou 1 ou Karnofsky ou Lansky > 60.
• Espérance de vie anticipée de ≥ 6 mois.

• Les participants doivent avoir reçu un traitement systémique antérieur comme indiqué ci-dessous ; des exceptions peuvent être faites si un traitement systémique supplémentaire (de transition) doit être administré après la leucaphérèse, mais cela doit être convenu avec le CCTG. Pour les participants fortement prétraités (c'est-à-dire ceux qui ont reçu plus de 3 lignes de traitement), veuillez contacter le CCTG avant le dépistage/l'inclusion pour en discuter.

  • ASPS - avoir terminé tous les traitements systémiques disponibles qui ont démontré une amélioration de la survie (sauf contre-indication).

  • TNBC

    1. Maladie progressive après au moins une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique qui doit inclure un ADC (tous les participants) et un ICI (participants dont les tumeurs expriment PD-L1). Contacter le CCTG si les participants ne sont pas éligibles pour un traitement ADC/PD-L1.
    2. Pas plus de 3 lignes de traitement pour la maladie métastatique.
    3. Doit avoir reçu au moins 1 ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique pour le cancer du sein, dans tout contexte, qui doit avoir inclus une anthracycline et un taxane (sauf contre-indication). Certains participants qui n'ont pas reçu à la fois une anthracycline et un taxane peuvent être considérés comme éligibles après discussion avec le CCTG.
  • RCC - doit avoir une maladie progressive après au moins une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique qui doit avoir inclus un ICI et un agent ciblant le VEGFR (sauf contre-indication).

• Les participants doivent avoir récupéré jusqu'à ≤ grade 1 de toute toxicité réversible liée aux traitements antérieurs. Un délai d'élimination adéquat comme suit avant à la fois la leucaphérèse et la lymphodéplétion doit avoir eu lieu. Le plus long des délais suivants :

  • 3 semaines pour la chimiothérapie cytotoxique ou 4 semaines pour l'immunothérapie
  • 5 demi-vies pour les agents expérimentaux (applicable uniquement avant la leucaphérèse ; non autorisé entre la leucaphérèse et la lymphodéplétion)
  • Durée de cycle standard des thérapies standard
• Une chirurgie majeure antérieure est autorisée à condition que l'intervention ait eu lieu au moins 21 jours avant l'inclusion du participant et que la cicatrisation soit terminée.
• Une radiothérapie externe antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours se soient écoulés entre la dernière dose de radiation et la date d'inclusion. Des exceptions peuvent être faites pour une radiothérapie à faible dose, non myélosuppressive, après consultation avec le CCTG. La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée.
• Neutrophiles absolus ≥ 1,5 x 10^9/L ; Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; Hémoglobine ≥ 80 g/L ; Numération lymphocytaire absolue ≥ 150/μL ; Coagulation (INR/TP et TCA) dans les limites normales ; Bilirubine ≤ LSN ; ASAT ≤ 2,5 x LSN ; ALAT ≤ 5,0 x LSN si le participant a des métastases hépatiques ; Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min
• Le consentement et l'assentiment, le cas échéant, doivent être obtenus conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque participant ou son parent/tuteur légal (le cas échéant) doit signer un formulaire de consentement avant le dépistage pour l'essai afin de documenter sa volonté de participer.
• En état de subir une leucaphérèse et avoir un accès veineux adéquat pour la collecte cellulaire.
• Les participants doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les participants inscrits à cet essai doivent être traités et suivis au centre participant pendant au moins 12 mois ou aussi longtemps que jugé nécessaire par le médecin traitant et après discussion avec le CCTG.
• Les participants doivent accepter de retourner à leur site d'inclusion pour tout événement indésirable pouvant survenir dans les 12 premiers mois de traitement ou aussi longtemps que jugé nécessaire par leur médecin d'essai et être, de l'avis de l'investigateur, capables de respecter toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi ou de se conformer aux exigences de l'étude pour la participation.
• Conformément à la politique du CCTG, la leucaphérèse doit être réalisée dans les 5 jours ouvrables suivant l'inclusion du participant.
• Les participants en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace.

Critères d'exclusion :

• Les participants ayant un cancer antérieur ou concomitant dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. Cependant, les participants sous traitement anticancéreux actif pour d'autres cancers avancés ou métastatiques ne sont pas éligibles. Consulter le CCTG pour les participants qui sont sous thérapies adjuvantes après une chirurgie curative ou dans les cas où il est estimé que le participant pourrait être éligible (par exemple, TCC de la vessie recevant des thérapies locales ou LLC ne nécessitant pas de traitement actif).
• Traitement concomitant avec d'autres thérapies anticancéreuses (voir Section 4.1.8, s'il y a un délai considérable entre l'inclusion et la lymphodéplétion/infusion de GCAR1, des traitements de transition peuvent être envisagés après discussion avec le CCTG).

• Traitement antérieur avec

  • un produit de thérapie génique ou toute thérapie par cellules T adoptives
  • un traitement ciblant le GPNMB antérieur.
• Vaccination vivante atténuée administrée dans les 30 jours précédant ou prévue dans les 30 jours suivant le traitement par GCAR1.
• Participants nécessitant une corticothérapie systémique continue ou concomitante (à des doses supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le traitement par GCAR1. Les applications topiques, les sprays inhalés, les gouttes pour les yeux ou les injections locales (par exemple intra-articulaires) sont autorisées.
• Immunodéficience primaire ou antécédent de maladie auto-immune sévère (y compris : maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) nécessitant des agents immunosuppresseurs/agents modificateurs de la maladie systémiques dans les 2 ans suivant l'inclusion. La thérapie de remplacement (par exemple thyroxine, insuline, ou corticothérapie de remplacement physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

• Participants avec des infections actives ou non contrôlées ou avec des maladies ou conditions médicales graves qui ne permettraient pas au participant d'être pris en charge selon le protocole, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Virus de l'hépatite B ou C (VHB ou VHC). Pour les participants avec une infection antérieure par le VHB ou le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique
  • Sérologie et PCR positives pour le VIH
  • Infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée
  • Infection actuelle par le HTLV-1
  • Tuberculose
  • Syphilis
  • Virus du Nil occidental
• Participants ayant connu des conditions cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou ayant une dysfonction cardiaque symptomatique (y compris les arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement, antécédent de troubles de conduction atrioventriculaire de 2e ou 3e degré) ou ayant eu une angine instable, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans l'année précédente. Tous les participants doivent avoir une FEVG ≥ 45 % évaluée par échocardiogramme ou MUGA, un électrocardiogramme sans caractéristiques cliniquement significatives, y compris QTc < 450 msec* et des saturations en oxygène à l'air ambiant ≥ 92 %.
• Sensibilité ou allergie connue à la fludarabine, au cyclophosphamide ou à l'un de leurs composants, ou au GCAR1 ou à l'un de ses composants, y compris le DMSO et l'HSA.
• Métastases intracérébrales actives ou maladie leptoméningée. Les participants ayant reçu un traitement définitif, cliniquement stables et ne nécessitant pas de corticostéroïdes sont éligibles pour participer à l'essai. Les participants avec des métastases intracérébrales traitées et stables devront subir une surveillance par imagerie (voir Section 5.0).
• Femmes enceintes ou allaitantes.