GCAR1, chimérický antigenní receptor (CAR) T-buněčná terapie pro relabující/refrakterní GPNMB-exprimující solidní nádory

Kritéria pro zařazení:

• Archivní vzorek nádoru musí být pozitivní na expresi GPNMB podle centrálního laboratorního testování, definováno jako ≥ 50 % nádorových buněk s intenzitou barvení 2+ nebo 3+ imunohistochemií.

• Účastníci musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu jednoho z následujících nádorů, který je pokročilý/metastatický/recidivující nebo neoperovatelný a pro který neexistuje léčba s kurativním potenciálem.

  • alveolární měkkotkáňový sarkom
  • karcinom ledvinových buněk (kromě světlobuněčného)
  • triple negativní karcinom prsu (ER, PR a HER-2 negativní podle kritérií ASCO/CAP)
• Účastníci musí mít k dispozici formalinem fixovaný a v parafinu zalitý tkáňový blok (z primárního nebo metastatického nádoru) a musí poskytnout informovaný souhlas pro uvolnění tohoto bloku.

• Přítomnost radiologicky dokumentovaného onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů od zařazení a opakovány 14 dní před lymfodepleční terapií. Všichni účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Kritéria pro definici měřitelného onemocnění jsou následující:

  • Rentgen hrudníku ≥ 20 mm
  • CT vyšetření (s tloušťkou řezu 5 mm) 10 mm -> nejdelší průměr
  • Fyzikální vyšetření (pomocí posuvného měřítka) ≥ 10 mm
  • Lymfatické uzliny na CT vyšetření ≥ 15 mm -> měřeno v krátké ose
• Účastníci s ASPS musí být ≥ 15 let.
• Účastníci s TNBC a RCC musí být ≥ 18 let.
• ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 nebo Karnofského nebo Lanskyho > 60.
• Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.

• Účastníci musí mít předchozí systémovou léčbu podle níže uvedeného; výjimky mohou být uděleny, pokud je nutné podat další systémovou (přemosťující) léčbu po leukaférese, ale musí být schváleno CCTG. U silně předléčených účastníků (tj. těch, kteří podstoupili více než 3 linie léčby), kontaktujte CCTG před screeningem/zařazením k diskusi.

  • ASPS - dokončena veškerá dostupná systémová léčba, u které bylo prokázáno, že zlepšuje přežití (pokud není kontraindikována).

  • TNBC

    1. Progrese onemocnění po alespoň jedné linii systémové léčby metastatického onemocnění, která musí zahrnovat ADC (všichni účastníci) a ICI (účastníci, jejichž nádory exprimují PD-L1). Kontaktujte CCTG, pokud účastníci nejsou způsobilí pro terapii ADC/PD-L1.
    2. Ne více než 3 linie léčby metastatického onemocnění.
    3. Musí mít alespoň jednu předchozí linii cytotoxické chemoterapie pro karcinom prsu v jakémkoli stadiu, která musela zahrnovat antracyklin a taxan (pokud nejsou kontraindikovány). Někteří účastníci, kteří neobdrželi terapii jak antracyklinem, tak taxanem, mohou být po diskusi s CCTG považováni za způsobilé.
  • RCC - musí mít progresi onemocnění po alespoň jedné linii systémové léčby metastatického onemocnění, která musela zahrnovat ICI a cílený lék na VEGFR (pokud není kontraindikována).

• Účastníci se musí zotavit na ≤ stupeň 1 ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozími terapiemi. Musí být dodržena dostatečná doba přerušení následovně před leukaféresí i lymfodepleční terapií. Nejdelší z následujících:

  • 3 týdny pro cytotoxickou chemoterapii nebo 4 týdny pro imunoterapii
  • 5 poločasů pro experimentální látky (použitelné pouze před leukaféresí; není povoleno mezi leukaféresí a lymfodepleční terapií)
  • Standardní délka cyklu standardních terapií
• Předchozí velká operace je povolena za předpokladu, že operace proběhla alespoň 21 dní před zařazením účastníka a došlo k zahojení rány.
• Předchozí vnější radioterapie je povolena za předpokladu, že uplynulo minimálně 28 dní mezi poslední dávkou radioterapie a datem zařazení. Výjimky mohou být uděleny pro nízkodávkovou, nemylosupresivní radioterapii po konzultaci s CCTG. Souběžná radioterapie není povolena.
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/L; Trombocyty ≥100 x 10^9/L; Hemoglobin ≥80g/L; Absolutní počet lymfocytů ≥150/µL; Koagulace (INR/PT a PTT) v normálních mezích; Bilirubin ≤ ULN; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤5,0 x UNL, pokud má účastník jaterní metastázy; Clearance kreatininu ≥40mL/min
• Souhlas a (pokud je to aplikovatelné) musí být řádně získán v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý účastník nebo jeho rodič/zákonný zástupce (pokud je to aplikovatelné) musí před screeningem do studie podepsat formulář souhlasu, aby dokumentoval svou ochotu se účastnit.
• Způsobilý pro leukaféresu a má adekvátní žilní přístup pro odběr buněk.
• Účastníci musí být dostupní pro léčbu a sledování. Účastníci zařazení do této studie musí být léčeni a sledováni v účastnickém centru minimálně 12 měsíců nebo tak dlouho, jak to považuje ošetřující lékař za nutné a po diskusi s CCTG.
• Účastníci musí souhlasit s návratem do centra, kde byli zařazeni, pro jakékoli nežádoucí účinky, které se mohou objevit během prvních 12 měsíců léčby nebo tak dlouho, jak to považuje jejich studijní lékař za nutné, a musí být podle názoru vyšetřovatele schopni dodržet všechny požadované studijní návštěvy nebo procedury podle protokolu, včetně kontrolních návštěv, nebo dodržet studijní požadavky pro účast.
• V souladu s politikou CCTG musí být leukaféresa provedena do 5 pracovních dnů od zařazení účastníka.
• Účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody.

Kritéria pro vyloučení:

• Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou do této studie způsobilí. Nicméně účastníci na aktivní protinádorové léčbě pro jiná pokročilá nebo metastatická maligní onemocnění nejsou způsobilí. Konzultujte CCTG pro účastníky, kteří jsou na adjuvantní terapii po kurativní operaci, nebo v případech, kdy se má za to, že účastník může být způsobilý (například TCC močového měchýře podstupující lokální terapie nebo CLL nevyžadující aktivní léčbu).
• Současná léčba jinou protinádorovou terapií (viz Sekce 4.1.8, pokud je mezi zařazením a lymfodepleční terapií/infuzí GCAR1 značné zpoždění, mohou být po diskusi s CCTG zváženy přemosťující léčby).

• Předchozí terapie s

  • genovým terapeutickým produktem nebo jakoukoli adoptivní T-buněčnou terapií
  • předchozí terapií cílenou na GPNMB.
• Živá atenuovaná vakcinace podaná do 30 dnů před nebo plánovaná do 30 dnů po terapii GCAR1.
• Účastníci, kteří vyžadují pokračující nebo souběžnou systémovou steroidní terapii (v dávkách vyšších než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před léčbou GCAR1. Lokální aplikace, inhalační spreje, oční kapky nebo místní injekce (např. intraartikulární) jsou přípustné.
• Primární imunodeficience nebo anamnéza závažného autoimunitního onemocnění (včetně: Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vyžadujícího imunosupresiva/systémové chorobu modifikující látky do 2 let od zařazení. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Účastníci s aktivními nebo nekontrolovanými infekcemi nebo se závažnými onemocněními nebo zdravotními stavy, které by účastníkovi neumožnily být veden podle protokolu, včetně, ale ne omezeno na:

  • Virus hepatitidy B nebo C (HBV nebo HCV). Pro účastníky s předchozí infekcí HBV nebo HCV, kteří jsou aktuálně na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož pomocí kvantitativní PCR a/nebo testování nukleových kyselin
  • HIV pozitivní sérologicky a PCR
  • Nekontrolovaná plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce
  • Aktuální infekce HTLV-1
  • Tuberkulóza
  • Syfilis
  • Virus západního Nilu
• Účastníci, kteří prodělali neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (včetně srdečních komorových arytmií vyžadujících medikaci, anamnézy atrioventrikulárních blokád 2. nebo 3. stupně) nebo kteří měli nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu v předchozím roce. Všichni účastníci by měli mít LVEF ≥45% hodnocenou echokardiogramem nebo MUGA, elektrokardiogram bez klinicky významných znaků včetně QTc<450 msec* a saturaci kyslíkem na pokojovém vzduchu ≥92%.
• Známá přecitlivělost nebo alergie na fludarabin, cyklofosfamid nebo kteroukoli jejich složku, nebo na GCAR1 nebo kteroukoli jeho složku, včetně DMSO a HSA.
• Aktivní nitrolební metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Účastníci, kteří podstoupili definitivní léčbu, jsou klinicky stabilní a nevyžadují kortikosteroidy, jsou způsobilí se studie účastnit. Účastníci s léčenými a stabilními nitrolebními metastázami budou muset podstoupit zobrazovací sledování (viz Sekce 5.0).
• Těhotné nebo kojící ženy.